骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的髓系肿瘤，部分MDS患者有“难治性贫血（RA）/难治性血细胞减少伴有多系发育异常（RCMD）→难治性贫血伴有原始细胞过多-1（RAEB-I） →难治性贫血伴有原始细胞过多（RAEB-H）→继发性急性髓系白血病（sAML）”这样一个自然病程演进过程，为研究髓系肿瘤恶性克隆演变的一个极好的疾病模型。近年，几个大系列的MDS患者全基因组或靶向基因测序研究的完成，初步揭示了MDS发病的分子基础。
　　1、MDS患者的受累基因
　　MDS的受累基因约60个，共分为以下几大类：
　　（1）RNA 剪切，如SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2等；
　　（2） DNA甲基化，如 TET2、DNMT3A、IDH1 /IDH2 等；
　　（3）染色质重塑，如ASXL1、EZH2等；
　　（4）转录因子，如RUNX1、BCOR等；
　　（5）DNA 修复，如p53 等；
　　（6）黏合素，如STAG2等；
　　（7）RAS信号途径，如CBL、NRAS、KRAS、NF1等。最常受累基因有SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A和RUNX1，这些基因突变频率均在10％以上。
　　基因突变呈现以下几个特点：
　　（1）只要符合MDS诊断标准，即使骨髓原始细胞为0，也存在有基因突变；
　　（2）大部分患者存在2个或2个以上基因突变，基因突变数随RA→RCMD→RAEB-I→RAEB-II不断增多；
　　（3）MDS的基因突变谱系不同于原发性AML，进一步从分子水平证实MDS与AML是2个不同疾病实体，尽管此前MDS被称为“白血病前期”；
　　（4）RNA剪切体亚基编码基因和DNA甲基化调控基因可能为MDS恶性克隆起始突变基因，其他基因突变主要是参与亚克隆演变。
　　2、基因突变与MDS诊断分型
　　关于基因突变与一些临床参数的关系已有初步探讨，如TET2、RUNX1、CBL和NRAS突变与骨髓原始细胞增高相关，TET2、CBL和NRAS突变外周血单核细胞增多相关，NRAS、p53、RUNH突变与外周血血小板计数减少相关，p53突变与复杂染色体核型相关，基因突变与粒系、红系和巨核细胞系发育异常的形态学改变之间的关系将是下一步研究的重点。尽管约90％的MDS患者存在有细胞遗传学和（或）基因异常，也就是说可以找到克隆性证据，但现有MDS基因异常，仅发现SF3B1基因突变与骨髓环状铁粒幼红细胞增多有较特异的相关性，可以用于分型诊断，约70％的RAS和RCMD-RS存在有SF3B1基因突变。
　　3、基因突变与预后
　　现有结果证实，与染色体异常相似，随着患者基因突变数量的增多，患者的总体生存情况变差。单个基因突变的预后分析表明，SF3B1基因突变预后好，而SRSF2、U2AF1、DNMT3A、ASXL1、EZH2、RUNX1、CBL、NRAS、KRAS等基因突变提示预后差。已有研究将基因突变与MDS的其他预后参数结合，提出了新的预后积分系统，但这些系统有待进一步验证。
　　4、基因突变与疗效预测
　　MDS的治疗策略制定主要基于疾病本身的国际预后积分系统预后分组，以及患者自身的一些因素，如年龄、一般状况评分和合并疾病危险度分组等，结合患者的主观意愿加以制定。关于促红细胞生成素、免疫抑制已有基本得到公认的疗效预测积分模型，但已作为一线治疗选择的表观遗传学治疗药物阿扎胞苷和地西他滨却一直尚无可靠的疗效预测生物学标志，最近已有初步研究证实TET2/DNMT3A基因突变是这类药物有效的指标，但由于病例数较少，尚需大系列严格设计的临床试验来加以肯定。
　　5、结语
　　尽管MDS发病分子基础研究近年已取得了长足的进展，但在以下几个方面亟待解决和加强：其一，MDS受累基因较多，临床作为常规检测尚存在卫生经济学瓶颈，此外，有些基因突变发生率极低，且其临床意义也不明确，因此，现阶段至少可以将SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A和RUNX1 等基因列入MDS常规诊断；其二，现今对已发现的基因异常在MDS发生、发展和演变中的具体作用机制知之甚少，特别是基因之间如何通过协同来起作用更是了解甚微，下一步研究重点将是通过对不同亚型、不同细胞遗传学异常亚组患者克隆演变规律的探寻，通过体外转基因小鼠模型的建立，有望从分子水平来真正剖析MDS的发病分子机制；其三，已有资料证实，MDS患者体内存在多个不同基因突变组合的亚克隆，因此，患者治疗完全缓解后复发是原来发病克隆的复发？还是另一克隆获得生长增殖优势重新发病？此外，不同恶变的亚克隆是否对不同药物敏感性不同？只有对诸如这类问题的回答，才有可能提出一个基于分子异常的个体化治疗方案。