【摘要】绝经激素治疗(menopausal hormone treatment, MHT)对缓解围绝经期症状、治疗泌尿生殖道症状、防治骨质疏松，提高和改善更年期和绝经后妇女的生活质量起到了非常积极和重要的作用。但MHT的安全性，尤其MHT与恶性肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌)以及心血管疾病(冠心病、静脉血栓、中风)的风险也一直是人们关注和争论的焦点。肿瘤与心血管疾病的发病原因是多因素的，个体有其自身危险因素，激素治疗可能在其发生过程中有一定影响。个体化的MHT治疗方案，包括选择好用药的时机(“潜力治疗窗”)、采用天然雌激素与孕激素、最低有效剂量，定期复查，可以不增加、甚至减少肿瘤与心血管疾病的发病风险。
　　绝经激素治疗(menopausal hormone treatment, MHT)从20世纪60年代开始进入医学领域，对更年期和绝经后妇女缓解围绝经期症状、治疗泌尿生殖道症状、防治骨质疏松，提高和改善更年期和绝经后妇女的生活质量起到了非常积极和重要的作用。MHT在预防和治疗心脑血管疾病方面也引起了医学界和普通民众的广泛兴趣。但2002年的WHI(Women’s Health Initiative，妇女健康启动研究)研究显示，常用的雌激素(结合雌激素)加孕激素(甲羟孕酮，即安宫黄体酮)治疗，增加了乳腺癌的风险、增加了静脉血栓和中风的风险、增加了心肌梗死的风险[1]。经过十年来的冷静分析和临床观察研究，我们现在应当如何看待MHT与肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌)以及心血管疾病(冠心病、静脉血栓、中风)的风险？本文将结合发表在《临床内分泌与代谢杂志》[2]上的美国内分泌协会的科学声明“绝经后激素治疗”和近期的文献资料，对这一争议问题进行介绍。
　　1、  乳腺癌与子宫内膜癌、卵巢癌
　　乳腺癌是妇女中最常见的癌症。2002年的资料显示，在美国和西欧，乳腺癌的发生率为78.2～96.7例/10万人口，亚洲妇女虽然没有这么高的发生率,仅18.1例/10万人口[3]，但近年来却呈升高趋势。
　　乳腺癌的原因是什么？目前国际上还没有明确的答案。但存在一些高危因素，每1 000名年龄为50～64岁的妇女，母亲曾患乳腺癌的妇女浸润性乳腺癌会增加11例；重度吸烟(>20 支/天)、持续40年以上者会增加16例；被动吸烟者会增加9.8例；饮酒(30 ～60 g/天，2～5 次/天)会增加8例；肥胖症[体重指数(body mass index, BMI)>28.8]会增加7.6例。WHI研究中雌激素和孕激素联合治疗5.2年新增乳腺癌的病例数仅为5.1例，而单一雌激素治疗6.8年，乳腺癌甚至减少4.5例。提示遗传因素与环境因素在乳腺癌的发生过程中，均扮演重要的角色。在遗传因素中，母亲在绝经前曾患乳腺癌的妇女，自身患乳腺癌的危险性为一般妇女的9倍；姐妹当中有患乳腺癌的女性，危险性为常人的3倍。需要强调的是，乳腺癌并不是直接遗传，而是一种“癌症素质”的遗传，乳腺癌病人的亲属并非一定患乳腺癌，只是比一般人患乳腺癌的可能性要大。月经初潮早、绝经晚是乳腺癌的两个危险因素，月经初潮年龄小于12岁与大于17岁相比，乳腺癌发生的相对危险增加2.2倍。闭经年龄大于55岁比小于45岁者发生乳腺癌的危险性增加1倍，提示乳腺癌的发生与性激素状态有显著的关联。在环境因素中，重度吸烟、被动吸烟、饮酒、肥胖等也是乳腺癌的高危因素，雌激素只是其中原因之一，其风险低于肥胖和饮酒。
　　美国内分泌协会的科学声明指出，单雌激素治疗5年内所造成的或“额外”的风险是最小的，在绝经5年内开始单雌激素治疗的女性中，风险是0～2.59/1
　　000。对于绝经后多年才开始治疗的病人，单雌激素治疗小于5年可降低乳癌的风险，提示雌激素在这些妇女中发挥了促进凋亡的作用，从而减少了这些妇女患乳腺癌的风险；治疗超过5年以后，雌激素可增加乳癌的风险，尤其是近期内绝经女性。增加的风险在停止雌激素后5年内消失。此外，线性模型研究表明，对于苗条的女性每暴露一年MHT，乳癌的相对风险增加3％，而在肥胖的妇女中风险较小。乳房组织中雌激素水平代表了局部合成的雌激素及通过受体介导机制从血浆中摄取到的雌激素的总和，肥胖症可能使乳房局部合成的雌激素增加。这些发现可以解释那些局部芳香化合成雌激素占主导的肥胖女性采取MHT后可降低乳癌的风险；相反，在乳房组织局部雌激素水平主要从血浆中摄取而来的苗条女性则会增加乳癌风险。
　　迄今为止，雌激素诱导的乳腺癌发病风险增加是不能排除的。雌激素可能致癌的主要途径，第一是雌激素要促进细胞增殖增加，即雌激素和雌激素代谢物通过不同的或互补的雌激素受体信号途径实现细胞增殖增加。雌激素是否致癌的前提是要有预存的癌细胞，因此雌激素实际上是起着“火上浇油”的作用，而非“原凶”，因此，对老年妇女更重要，因为随着年龄的增加，出现癌症细胞的可能性增加。尸检研究表明，年龄在50～80岁的女性中存在7％的未确诊乳癌率(6％为原位癌，1％为浸润癌)。WHI试验中根据安慰剂组估计，提示只有30％的隐匿性肿瘤在5～6年内发展到临床可以诊断的大小。WHI中雌激素加孕激素(estrogen+progestogen, E+P)治疗后乳癌确诊率增加可解释为发现了隐匿性未确诊乳癌，而非新的肿瘤新生发展而来[2]。第二是雌激素要有具有潜在遗传毒性的致癌性的雌激素代谢物的形成，导致DNA改变或损坏，随后是突变。本来，机体细胞具备大量的多因子抗氧化防御机制，只有联合额外的损害才能够造成氧化应激，并形成后续氧化的有害“恶性循环”。现有的基础研究发现，体内的雌酮(estrone, E1)/雌二醇(estradiol, E2)经细胞色素1B1作用后形成4-羟E1/E2，在细胞色素450或过氧化酶作用下形成E1/E2-3,4醌，它可作用于DNA，形成去嘌呤产物，对于这种无嘌呤位点，容易造成碱基错误的切除修复，进而形成突变，出现乳腺癌。因此，所有的雌激素都能够刺激预存乳腺癌细胞，这种刺激与使用方法无关，但是与浓度有关；但是只有在像吸烟这样的氧化应激存在时，某些代谢物才可能具有致癌性。因为细胞有多种机制可以免遭氧化应激，所以致癌作用非常罕见。但是，在解毒缺陷的患者中，特别是由于关键酶的基因多态性，致突变作用不能被排除。
　　另外，不同患者乳腺癌的增长速度是不一样的，但一般而言，肿块的体积约100天增长1倍，从一个恶性细胞增长为临床上可以识别的肿块(1 cm大小)约需要10年，至此肿块已经历了30×40次加倍，常可引起严重(致命)的疾病。此外，乳腺癌可识别的平均大小为2.5 cm(70％～75％由患者自己发现的），此时50％已有淋巴结转移[4]。因此及早发现和积极治疗是防治乳腺癌的关键。研究发现长期(5～10年)应用MHT确有增加乳腺癌的发生问题，但研究亦发现，由于在应用MHT的过程中，要求患者定期做检查，因而与不用MHT的妇女相比，乳腺癌的发现早，期别早，转移少，细胞分化良好，雌激素受体阳性率高，预后良好。因此，不必因MHT可能增加乳腺癌的出现而过分恐惧。
　　美国内分泌协会的科学声明还指出：雌激素加孕激素联合治疗，特别是联合人工合成孕激素，与乳癌风险增高相关，这可能会在开始治疗的3～5年内发生，且这种风险在此后会日益增加。这种风险在停药后3年内恢复到与未用药者相似，因此该风险只与目前是否用药相关，与既往用药无关。WHI的数据提示首次接受雌激素加孕激素联合治疗5.2年后并不增加乳癌风险，事实上很可能是因为大部分女性开始MHT时绝经已超过5年。对于一个女性个体来说，无法独立估计其绝对风险，因为风险与开始治疗时间与绝经时间、治疗持续时间、体重指数BMI相关，且可能与孕激素类型及乳癌家族史也相关。雌激素联合孕激素治疗中，孕激素增加乳癌风险的效应可解释为雌激素加上孕激素的效应可使干细胞重构增强或刺激增生的作用。因此选择合适的孕激素成为减少乳腺癌风险的可能选择。国际绝经学会(International Menopause Society,
　　IMS)最新指南亦指出不同孕激素对乳腺癌的影响不同，“与合成孕激素相比，微粒化孕酮或地屈孕酮与雌激素(口服或皮下给药)联合用药治疗4年(甚至长达8年)后不增加甚至降低乳腺癌的风险”。
　　应该特别注意的是MHT在乳癌幸存者中的应用，目前的研究结果显示，标准化MHT的应用是否增加了乳癌幸存者的复发风险尚不清楚，随机临床试验(randomized clinical trials,
　　RCTs)的结果存在争议。替勃龙增加了乳癌复发风险，特别是那些用芳香化酶抑制剂的女性患者。因此，对这些患者，MHT仍应禁用。只有在这些患者的生存质量受损情况超过生存/存活问题时，这些妇女在充分了解MHT的利弊后，可作出接受MHT的决定。
　　对有关妇科肿瘤的问题，美国内分泌协会的科学声明也进行了简单的总结。单雌激素治疗，不联合孕激素导致子宫内膜癌(endometrial cancer, EC)增加。雌激素加孕激素连续联合治疗可抵抗雌激素的效应，并不导致EC的增加。雌激素加孕激素序贯联合治疗与单雌激素治疗相比也降低了EC的风险，但没有雌激素加孕激素连续联合治疗有效，然而其对乳腺的不良影响却比连续联合用法要小。长期单雌激素治疗可致每5年卵巢癌的风险小幅增加0.7‰。雌孕激素联合应用治疗没有此风险，或者仅出现非常小的风险。
　　2 、 心血管疾病
　　在冠心病方面，基础科学的研究、动物模型、观察性研究均支持该假说―即MHT可能可预防动脉粥样硬化和降低心血管疾病(cardiovascular diseases, CVD)事件。一方面雌激素对血脂有良好作用，包括减少总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及载脂蛋白(apolipoprotein-B, Apo-B)的浓度，增加高密度脂蛋白胆固醇的浓度，从而降低动脉脂质斑块的沉积面积。另一方面，雌激素可能通过增加血管内皮一氧化氮(nitric oxide, NO)的产生而有效扩张血管，减少心脏的血液动力学负荷，并抑制缩血管物质的生成。因此雌激素可通过改善绝经后妇女内皮的血管扩张和血管阻力，并协助预防动脉粥样硬化的发展进而减少患冠状血管疾病的危险。更多近期的亚组人群研究提示，由于较为年长的妇女或者已经绝经很多年才开始接受MHT导致有害的影响，在WHI中记录到该亚组中CVD事件占很大的比例，进行WHI总体分析发现MHT对这类人群不仅没有益处，甚至增加了CVD风险；而对绝经10年以内或年龄在60岁以内的妇女，如没有其他的CVD风险，则使用MHT好处大于弊端。因而提出“潜力治疗窗”的概念，即如果在围绝经期开始雌激素治疗并长期坚持，会对心血管有一定保护作用，激素补充治疗(hormone replacement
　　therapy, HRT)可以改善胰岛素抵抗，降低糖尿病的风险，对心血管疾病的其他危险因素，如：血脂成分和代谢综合征有积极的影响。在小于60岁的，最近绝经并无心血管疾病证据的女性中，使用HRT不会引起早期损害并能降低冠心病的发病率和死亡率。
　　静脉血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)的风险与MHT的关系是随着基础风险因素而增加的。基础风险因素包括高龄、高血压、糖尿病、吸烟、较高的BMI、血栓形成倾向、C-反应蛋白（C-reactive
　　protein,CRP）、同型半胱氨酸升高、血栓家族史、血栓形成倾向、手术与制动等。美国内分泌协会的科学声明指出，在VTE方面，MHT可致VTE风险增加近2倍。如何减少和改善这些基础风险因素成为未来研究的主要内容。基于观察性研究而非RCT的数据显示，经皮吸收的雌激素可能不增加VTE风险。由于经皮雌激素给药避免了肝脏的首过效应，减少了对肝脏的刺激，降低了口服雌激素可能带来的静脉血栓与心血管事件等的风险。经皮雌激素所需给药剂量显著低于口服雌激素，安全性更好，可以降低静脉血栓与心血管事件风险，同时乳腺癌、胆囊疾病的风险也较低。另外，合并使用的孕激素也会改变MHT对VTE的影响。孕烷衍生物，如天然孕酮、地屈孕酮、美罗孕酮、氯地孕酮不增加VTE的风险，而去甲孕烷衍生物会增加VTE风险。以往常用的MHT中常用的甲羟孕酮(安宫黄体酮)长期使用有糖皮质激素活性，可能升高血压；对血脂、血糖和胰岛素代谢也会产生不利影响，这些都会增加VTE的风险。因此主张长期使用MHT时，使用天然雌激素与天然孕激素。
　　中风可以看作是动脉的血栓，与VTE类似，美国内分泌协会的科学声明总结指出，在普通健康绝经后妇女中，标准剂量口服MHT可能使中风风险增加1/3。对于年龄较大的且已存在血管性疾病的妇女，性激素的使用不会降低其中风的发生率。低剂量雌激素治疗可能不会增加中风风险。因此，目前强调，长期使用MHT，应采用最低有效剂量，并定期复查。
　　个体化的MHT可以显著提高绝经妇女的生活质量。北京协和医院2003年对北京协和医院女医务人员的调查显示，在年龄超过40岁的本院绝经职工中进行MHT的比例为35.7％，远高于当时国内报告普通人群中4.4％～5.9％的比例；MHT的患者中使用时间≥5年的占32.28％[5,6]。提示长期、小剂量、个体化用药的MHT对于改善妇女生活质量和提高工作能力是有效而安全的，在北京协和医院>70岁的女性医务人员中，使用MHT的80％还在临床一线工作，而不用MHT的对照组仅有9％在工作，这是一个绝经后个体化MHT保持健康的最佳经验。
　　所以，我们主张MHT要有明确的用药指征、没有禁忌证，个体化评价MHT对每一个患者的利弊。心血管疾病不是MHT的主要目的，目前还不是MHT的用药指征，定期随诊，减少MHT的风险，包括乳腺癌的风险。