[摘要]目的：SAPHO综合征属罕见病，尚缺乏统一的治疗方案，本文旨在探讨抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂在本病治疗中的作用。方法：对8例难治性SAPHO综合征患者的临床资料、治疗及转归进行分析并复习相关文献。结果：8例患者均为女性。7例表现为掌跖脓疱病，1例无皮肤损害。骨关节受累中上胸壁处受累8例，外周关节受累6例，骶髂关节受累6例，脊柱关节受累2例。8例患者均给予非甾体抗炎药（NSAID），糖皮质激素或（和）改变病情抗风湿药（DMARD）或（和）双磷酸盐，症状均无改善，后加用抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂，症状均改善。但在治疗过程中，1例出现皮疹加重，1例出现颌下腺炎；4例停药后复发；3例配合中药治疗，症状均不同程度改善。结论：抗肿瘤坏死因子-α可显著改善SAPHO综合征的症状，但个别患者出现皮疹加重，有潜在的感染风险，且停药后易复发；中医药治疗本病有一定作用，有望成为治疗本病
　　1987 年Chamot[1]首次提出以SAPHO 综合征来命名一组特殊的症候群：滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎（synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis，SAPHO）。2009年[2]全球文献报道约450余例，我国多为个例报道。临床上主要以皮肤和骨关节损害为主。皮肤损害可表现为掌跖脓疱病（Palmoplantar pustulosis，PPP）、聚合性痤疮（conglobata）、暴发性痤疮（acne fulminans）、化脓性汗腺炎（hidradenitissuppurativa）、毛囊闭锁三联征（Follicular occlusion triadsyndrome）等。骨关节损害包括：（1）上胸壁处的胸锁关节骨肥厚症(sternocostoclavicular hyperostosis，SCCH)，表现为上胸壁处疼痛；（2）骶髂关节炎（sacroiliitis，SI），以下腰部、臀部疼痛为主；（3）僵硬的脊柱骨肥厚（ankylosingspinal hyperostosis，ASH），以脊柱关节僵硬、疼痛为主；（4）外周关节炎（peripheral
　　arthritis，PA ），以外周关节如指（趾）、腕、肘、肩、膝、踝、下颌关节等疼痛为主。因为其血清类风湿因子阴性、相对高发的中轴关节和骶髂关节受累，有学者认为本病可以归纳在血清阴性脊柱关节病中[3]。治疗策略也受血清阴性脊柱关节病启示：非甾体抗炎药（NSAID）通常作为首选对症治疗药物控制关节症状，局部外用药治疗皮肤病变作为一线治疗；若症状控制不满意，糖皮质激素和改变病情抗风湿药（DMARD），如环磷酰胺、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、环孢素A、沙利度胺等作为二线治疗，同时可以辅助抗生素类物及双磷酸盐；若经上述治疗，病情仍未控制的称难治性SAPHO综合征，抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂作为三线治疗。
　　资料与方法
　　1、一般资料：2010年4月至2012年4月北京协和医院住院及门诊就诊的资料完整的难治性SAPHO患者共8例（见表1），均为女性，年龄31岁～57岁，平均40.3±8.5岁。骨关节损害：SCCH发生率为100％(8/8)，SI发生率为75％（6/8），PA发生率为83.3％ (6/8) ，ASH发生率为25％（2/8）。皮肤损害：7例为PPP，1例无皮疹，PPP发生率为87.5％（7/8）。
　　2、方法：8例患者均给予NSAID及局部皮肤外用药作为一线治疗。因症状无好转加用二线治疗：7例给予糖皮质激素，7例给予甲氨蝶呤，4例给予柳氮磺胺吡啶，2例给予来氟米特，2例给予雷公藤多甙，4例辅助双磷酸盐。经上述症状仍不缓解，给予抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂作为三线治疗，包括英夫利西单抗（商品名类克）、依那西普（商品名益赛普）、阿达木单抗（商品名修美乐）。用法：英夫利西单抗200mg，分别在0、2、6周各1次，后每8周1次；依那西普25mg，每周2次；阿达木单抗40mg，每2周1次。
　　结果
　　初始治疗方面：8例中7例给予益赛普作为初始治疗，6例症状改善（5例在治疗2次好转，1例在治疗3次好转），1例治疗4次无效改为类克治疗、治疗1次后症状改善；1例给予类克作为初始治疗，1次后症状改善。维持治疗方面：应用益赛普治疗6例中，1例持续应用12个月病情稳定；1例应用2月、皮疹加重停药；其余4例维持治疗2-3月后停药，1例病情平稳，3例复发（1例改为类克治疗，1例改为口服中药治疗，1例调整二线治疗方案）。应用类克治疗2例中，1例因颌下腺炎停药，后症状未复发；1例治疗3次后停药复发，改为中药治疗。不良反应方面：1例出现皮疹加重，1例出现颌下腺炎。目前8例随访8月～24月，平均15.6±6.3月，均未见严重骨骼关节并发症或残疾的患者。
　　讨论：
　　1961年Windom等首次发现了骨骼肌肉疾病与聚合性痤疮之间存在着联系。1978年Bjorksten等认为慢性复发性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocalosteomyelitis，CRMO)与掌跖脓疱病之间存在着联系。1987 年Chamot等分析了85 例患者临床资料后，首次提出SAPHO综合征。目前尚缺乏大规模的流行病学研究，文献报道多来自欧洲和日本，欧洲报道高加索人不超过1/10000[4]；而日本报道的发病率在0.00
　　对于本病的发病机制尚不明确。有两种假说：一种认为SAPHO 综合征属于血清阴性脊椎关节病，因其血清类风湿因子阴性、相对高发的中轴关节和骶髂关节受累，可伴随银屑病或炎性肠病[3]。一种认为本病可能是在遗传背景下，痤疮丙酸杆菌感染诱导体液免疫和细胞前炎症反应激发SAPHO综合征。已有报道[6、7]从SAPHO综合征患者分离出痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)，认为痤疮丙酸杆菌感染，能够触发机体自身非特异性的T细胞免疫反应异常激活，来消除致病微生物，引起持续的炎症状态，造成炎性细胞因子IL-1、 IL-8、TNF-α高表达，从而造成非特异性的炎性损伤。不管是前者还是后者，都为TNF-α拮抗剂治疗，提供了有力依据。TNF-α拮抗剂治疗也越来越多的应用到临床，复习相关文献。
　　文献中25例均表现为难治性SAPHO综合征，既往曾应用一、二线治疗，症状无缓解。临床上给予TNF-α拮抗剂作为三线治疗。初始治疗方面：22例用英夫利西单抗 (infliximab, INF)、2例用依那西普 (etanercept,ETN)、1例用阿达木单抗 (adalimumab,ADA)；治疗1次缓解率为64％（16/25），治疗2次缓解率为28％（7/25），治疗3次缓解率为8％（2/25）；治疗缓解率100％，与我们观察的8例病人均缓解一致（除1例应用4次益赛普治疗无效后改为类克1次治疗缓解）。不良反应方面：出现支气管哮喘1例、肺炎1例、过敏性荨麻疹1例、银屑病样皮疹1例。维持治疗方面：多数患者均给予长期维持治疗，少数患者症状改善后停药，76％（19/25）持续缓解；24％（6/25）在治疗中或停药中复发，复发后换用TNF-α拮抗剂的种类，2例部分缓解。
　　值得注意的是，结合我们和国外的资料均发现，TNF-α拮抗剂治疗后出现新发皮疹和存在皮疹加重的现象。文献也报道英夫利西单抗治疗后的皮疹多在治疗后几个月出现，可表现为多形红斑、皮肤血管炎、青苔样皮疹、环形肉芽肿、湿疹样皮疹。意大利学者也发现英夫利西单抗治疗SAPHO综合征，对掌跖脓疱病不如对骨关节改善好，甚至可加重皮疹[12]。在最近文献复习中，应用TNF-α拮抗剂针对性治疗有皮肤表现的120例患者时，37例皮疹复发[19]。推测一个可能的原因是在应用TNF-α拮抗剂后痤疮丙酸杆菌被激活，使皮肤脓疱病加重。因此联合应用抗生素治疗，可能是合理的解决方案[20]。同时，我们还观察到1例出现颌下腺炎，文献中1例出现肺炎，对于潜在的感染也不能忽视。
　　TNF-α拮抗剂短期疗效目前已被普遍认可，但长期疗效、合理的疗程时长以及潜在的风险，目前尚不能确定。而且TNF-α拮抗剂价格昂贵，长期治疗的费用也不可忽视。我们观察的8例中4例因停药复发，3例给予口服中药治疗，症状缓解。目前已有中药治疗SAPHO的成功个例报道[21]，有望作为本病治疗的新方法。
　　综上所述，我们认为对于难治性SAPHO综合征，TNF-α拮抗剂有效，并且见效快，但因为本病相对少见，随机对照双盲的实验难以进行，需要大样本的病人来证实本结论。同时治疗过程中皮疹加重和潜在的感染风险也不能忽视，联合应用抗生素可能是合理的解决方案。TNF-α拮抗剂长期应用价格昂贵，针对我国国情，尚不能普及应用，急需替代疗法，中医药在个例报道中已取得一定疗效，有望成为本病的新疗法。