血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor， VEGF)是迄今为止诱导血管生成最强的物质，它直接诱导血管内皮细胞增殖、迁移和形成血管，VEGF也是强有力的肿瘤生长促进因子，其表达在结直肠癌的发生、发展、转移、治疗等方面有重要意义。
　　血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor， VEGF)是在胚胎发生和创伤愈合过程中启动血管形成的一个高度特异的有丝分裂原,也是一种有效的血管通透性诱导因子。VEGF是胱氨酸生长因子超家族的一员,其结构特征和生物学特性使之在缺血组织重建侧支循环、肿瘤预后、肿瘤转移以及实施靶向治疗和基因治疗等领域成为重要的研究对象。
　　血管形成不但对伤口愈合至关重要，而且对肿瘤的发生和生长起关键作用，如果没有新的血管形成，包括结直肠癌在内的许多肿瘤只能生长2-3cm。 血管内皮生长因子是迄今为止诱导血管生成最强的物质，它直接诱导血管内皮细胞增殖、迁移和形成血管，VEGF也是强有力的肿瘤生长促进因子。本文就VEGF与结直肠癌的关系作一综述。
　　1、VEGF与肿瘤血管的发生
　　肿瘤血管的生长和成熟是一个受高度调控的复杂过程，涉及众多肿瘤细胞和基质细胞产生的促血管和抗血管生成因子。其中包括VEGF家族，成纤维细胞生长因子，转化生长因子(TGF-a and TGF-b)，肿瘤坏死因子，胸苷磷酸化酶(TP, 以前称血小板源性生长因子PD-ECGF)，白细胞介素-8以及血管生成素。迄今，五个VEGF家族成员已经被分离(VEGF-A, -B, -C, -D, and -F)，它们通过不同的酪氨酸激酶受体将信号传导至位于内皮细胞上的靶点VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 ，为了供给原发肿瘤和转移瘤生长所需的氧气和营养，当肿瘤生长到一定大小，缺氧将触发肿瘤细胞释放的一种促血管生成因子，使 “血管生成开关”启动[6]。“血管生成开”关启动是一系列连续的步骤，开始于血管扩张和原血管周膜细胞分离，然后是血管萌芽和内皮细胞增殖，最后新血管形成。VEGF在以上所有的步骤中发挥主要作用。临床病理研究显示VEGF-A在40％到60％的结直肠癌患者中过度表达，而且与瘤内高血管密度相关联。近来有报道，VEGF-C和VEGF-D与VEGFR-3 结合对淋巴管系统的发育至关重要，过度表达VEGFR-3配体的实验性肿瘤能诱导淋巴管萌芽、长大以及显示出局部淋巴结转移和远处转移的能力增强。VEGFR-3对于胚胎早期血管的发育至关重要，其在肿瘤血管发生时上调，研究显示，通过抗体干扰VEGFR-3的功能，能够抑制几种种植在免疫抑制小鼠身上的人肿瘤。免疫组化分析发现，与对照组相比，抗VEGFR-3治疗后肿瘤的血管密度显著下降、氧含量降低、坏死肿瘤组织增加。所以，针对一个或更多VEGF介导的机制的研究可能有希望应用于结直肠癌的诊治中。
　　2、VEGF 与结直肠癌的发展
　　结直肠癌患者VEGF水平升高，而且与不良临床结果相关联。有研究表明，与正常的结肠粘膜相比，VEGF在良性结肠腺瘤中的表达明显上调，在发展成结肠腺癌的过程中进一步升高。另外，研究还显示VEGF在肿瘤细胞中的表达最高，而且肿瘤细胞表达VEGF是肿瘤建立侵袭性所必需的。对正常组织、结直肠腺癌、以及结直肠癌中的VEGF基因表达进行研究发现，VEGF-A和 VEGF-B在早期腺瘤形成中发挥作用，VEGF-C在晚期癌可能转移扩散时发挥作用。癌症患者VEGF上调的机制复杂，缺氧诱导因子1 ( Hypoxia inducible factor 1HIF-1)（一种异二聚体转录因子组成的螺旋-环-螺旋蛋白HIF-1a 和HIF-1b）是一个关键的调节剂。大多数结直肠癌患者P53 突变，是VEGF表达的另一个调节剂。Cassano等研究表明突变的P53诱导 VEGF在结直肠癌标本中表达，指出突变的P53促进结直肠癌“血管生成开关”的启动。 Takahashi等报道，从原位癌（Tis）到T1期肿瘤，血管密度和VEGF表达有显著增加，腺瘤和原位癌有相同的VEGF水平。
　　3、VEGF与结直肠癌的预后
　　血管生成作为预后因素的意义，在人类的许多肿瘤，包括结直肠癌在内已有大量研究。VEGF作为肿瘤血管生成的重要调节剂，已经被作为血管生成指数研究，有研究指出VEGF的表达可以作为预测患者预后的独立因子。在一项包括91名健康志愿者和614名准备手术切除的原发性结直肠癌患者的研究中，Werther等发现，血清VEGF水平高于465ng/ml比低于此值的患者总生存率显著下降，测量29名有或没有肠系膜肿瘤转移患者肠系膜静脉血中VEGF，显示远处转移者VEGF水平极大的增高。但是，Lee 等一项基于145名结直肠癌患者的免疫组化研究的多变量分析显示VEGF在肿瘤中表达不是一个独立的危险因素，其中90名非转移性结直肠癌患者中43名表达VEGF，同时55名转移性结直肠癌患者中29名表达VEGF。Cascinu等对121名II期结直肠癌患者的研究显示，过度表达VEGF的肿瘤有50％的复发率，而VEGF阴性的患者只有11.7％的复发率。Och等对109例患者的研究发现，VEGF过度表达则总生存率呈下降趋势。一项队列研究显示，早期和晚期结直肠癌组织中VEGF含量增加可能是有区别的，而且癌组织中的VEGF含量可能是结直肠癌患者预后的一个独立因素，需要对大样本患者进一步研究证实。Terumasa等对140名结直肠癌肝转移患者的研究显示，VEGF的高表达与不良预后相关。一项对69例结直肠癌患者标本的研究和对患者的长期随访，显示VEGF-C和VEGF-D的表达与患者的淋巴转移和长期预后密切相关，VEGF-C和VEGF-D可能可以作为结直肠癌预后的标志物。对可溶性VEGFR1在结直肠癌组织和相应的正常结直肠粘膜中的表达进行研究，通过多变量分析发现，癌组织中可溶性VEGFR1水平是一个疾病进展的独立预后指标，与正常粘膜相比可溶性VEGFR1在癌组织中显著升高，而且肿瘤内可溶性VEGFR1与VEGF的平衡与正常对照显著不同。
　　总之，一般认为VEGF的血清水平与患者的肿瘤负荷和总生存率相关。肿瘤标本中VEGF作为评价预后的价值还不完全清楚，不同的VEGF翻译后修饰可能在患者的预后中也发挥作用，有待进一步研究证实VEGF作为结直肠癌患者的预后的标志物。
　　4、VEGF与结直肠癌的转移
　　转移的两个步骤中必须有血管生成。第一步，如果肿瘤有新生的血管形成，转移的肿瘤细胞仅仅进入血液循环；第二步，转移瘤在靶位点生长成肉眼可见的转移灶需要新生血管的形成。当微小转移灶缺乏促血管生成信号等合适刺激时，其处于一种休眠状态，导致转移失败。与其他一些促血管生成的因子相比，VEGF的重要性被许多实验和临床研究证实。有研究显示，结直肠癌肝转移的发生依赖于肿瘤细胞表达VEGF，以及在肿瘤内皮表达VEGFR-1（血管内皮生长因子受体-1和VEGFR-2（血管内皮生长因子受体-2）. Takahashi等用微血管定量的方法分析转移性和非转移性肿瘤标本显示，转移性结肠癌VEGF显著升高，而且与新生血管增加和VEGFR-2表达相关。近来年发现，VEGF家族的 VEGF-C和VEGF-D（VEGFR-3的配体）与恶性肿瘤淋巴扩散相关,VEGF-C mRNA的水平和淋巴管侵袭和淋巴结转移相关。一项对56例粘膜下结直肠癌标本的免疫组化研究显示，VEGF-C的高表达是比VEGF-D更特异的淋巴结转移危险因素。另一项研究发现，VEGF-D的表达与Dukes A-C期结直肠癌患者的淋巴转移和生存率相关联。这些有趣的发现可能更有助于理解结直肠癌的淋巴转移，以及有助于设计出抗促淋巴管生成的VEGF亚型和其受体的药物。对结直肠癌组织中VEGF-C和Cox-2研究发现，癌组织中VEGF-C和Cox-2共同表达与淋巴结转移和预后密切相关，VEGF-C和Cox-2可能促进肿瘤新生血管的形成和淋巴结的受侵。
　　5、VEGF与结直肠癌治疗
　　研究显示，血管生成对于实性肿瘤的生长和发育紧密相关，作为一种抗癌策略，对于肿瘤相关血管内皮细胞进行靶向作用，理论上有几点优于常规的细胞毒药物。然而单一的抗VEGF治疗可能不能治愈患者，阻断VEGF信号通路可能是结直肠癌治疗策略中的一个主要部分。 Genentech公司的Bevacizumab（贝伐单抗，商品名Avastin）于2004年2月获得美国食品和药品管理局（FDA)的批准上市，用于一线治疗晚期结直肠癌。贝伐单抗(bevacizumab , Avastin ) ：是一种重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子( VEGF) 的单克隆抗体，含有93 ％人IgG骨架及7 ％鼠源结合区域,人源化有利于延长半衰期及减少免疫原性。该药的作用机制是贝伐单抗与VEGF结合,通过阻断VEGF与血管内皮细胞受体( Flt-1和KDR) 结合, 抑制其酪氨酸激酶信号通路激活,从而可以抑制内皮细胞增生和新生血管形成,延缓肿瘤的生长和转移。在与化疗药物联合使用时,还可以使血管的通透性增加,促进药物向肿瘤内渗透,达到增敏的效果。这是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF)抑制剂，现Avastin 5mg/kg与IFL（Irinotecan +5-FU + Leucovorin）为基础的化疗方案已广泛用于结直肠癌的治疗。
　　临床研究证实使用Bevacizumab与细胞毒药物联合应用作为标准化疗方案，能够延长转移性结直肠癌患者的生存率。NCCN结直肠癌指南中也推荐Bevacizumab作为一线药物治疗结直肠癌。 最近有研究报道通过VEGF衍生的免疫原作为一种新的策略治疗结直肠癌。
　　目前，关于VEGF与结直肠癌的研究非常活跃，涉及各个方面， VEGF与肿瘤的发生、转移或定植、复发以及预后的关系有待进一步深入研究。