恶性胸膜间皮瘤是一种较少见的进展性胸部恶性肿瘤，约占胸膜肿瘤的5％，发病与石棉接触密切相关。20世纪50年代前很少报道，随着全球工业化发展中石棉的生产和应用，其发病率急剧上升。美国自1971年开始禁止工作场所使用石棉，现在已过了发病的顶峰期。欧洲的禁令晚于美国，估计发病高峰期在2020年。

　　由于对石棉危害性认识晚于欧美，我国恶性胸膜间皮瘤的发病率呈增长势头，预计发病高峰仍未到来。恶性胸膜间皮瘤的发病机制主要为石棉纤维吸入以黑斑的形式沉积于壁层胸膜，此乃亦为发病的主要解剖学部位。恶性胸膜间皮瘤是一种恶性程度高的疾病，确诊时往往已到了Ⅲ至Ⅳ期，手术、放疗等局部治疗难以达到治疗目的。因此，恶性胸膜间皮瘤的治疗仍以内科治疗为主，但其疗效、生存有限，主要以姑息对症为治疗目的。近几年，随着第三代化疗药物和靶向药物的问世，给恶性胸膜间皮瘤的治疗带来了新的机遇和希望。现就恶性胸膜间皮瘤内科治疗现状及进展进行综述。

　　1、早期化疗药物治疗恶性胸膜间皮瘤

　　1.1 单药化疗

　　过去20年间蒽环类药物尤其是多柔比星被认为是恶性间皮瘤治疗的金标准药物。在早期研究中，曾报道单药缓解率最高为24％。但一项在美国东部肿瘤协作组的回顾性临床研究中，51名患者接受多柔比星治疗，缓解率为14％ 。其余的蒽环类药物如表柔比星、米托蒽醌等研究结果与多柔比星相似。总体蒽环类药物缓解率不超过15％，中位生存期不超过10.5个月。

　　烷化剂中环磷酰胺、异环磷酰胺中除Tomek曾报道过24％的缓解率外，其他的缓解率仅为0-8％，中位生存期6.5-10个月。

　　铂类药物治疗恶性间皮瘤缓解率间于8％-16％，中位生存期为5-8个月。一项跨度1965-2001年的meta分析显示顺铂是最有效的单药之一，但很少单独使用，常常作为联合用药。目前卡铂及奥沙利铂的单药及联合用药正在研究之中。

　　抗代谢类药物也是对恶性间皮瘤最有效的药物种类之一。在一项Ⅱ期临床研究中，60名患者参加的高剂量甲氨蝶呤治疗可以获得37％的缓解率，11个月的中位生存期。另一个抗叶酸药物依达曲沙的缓解率间于16％-25％，中位生存期6.6-9.6个月，特别注意的是该药与甲酰四氢叶酸联合可以使毒性减少，但同时降低缓解率。

　　1.2联合化疗

　　早期联合化疗研究较多的是以多柔比星为主的方案。多柔比星与顺铂联合治疗78例患者缓解率在14％-42％之间，中位生存期为8.8-12.3个月;多柔比星与顺铂和环磷酰胺或异环磷酰胺或丝裂霉素三药联合使用，缓解率间于13％-29％，中位生存期为8.5-15个月。曾有报道多柔比星、顺铂、丝裂霉素和博莱霉素四药联合的缓解率可达44％。

　　2、第三代化疗药物治疗恶性胸膜间皮瘤

　　目前对于恶性胸膜间皮瘤研究较多的第三代化疗药物有紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、雷替曲塞、培美曲塞等。而应用较多的联合方案是以铂类为基础的方案，其中顺铂联合培美曲塞是当前治疗恶性胸膜间皮瘤的标准方案。

　　2.1紫杉醇类药物

　　紫杉醇治疗恶性胸膜间皮瘤的临床研究无论单药还是联合顺铂方案结果都不理想。有报道单药紫杉醇治疗的缓解率分别为0和9％，中位生存期分别为9.8和5个月。在一项Ⅱ期临床研究中，紫杉醇联合顺铂治疗18例患者，每21天一个周期，缓解率仅为6％。

　　二项多西他赛单药治疗恶性间皮瘤的Ⅱ期临床研究，多西他赛剂量为100mg/m2，每21天一个周期，缓解率分别为5％和14％。多西他赛和依立替康两药在临床前研究中均被证实对治疗恶性胸膜间皮瘤有效，但一项联合多西他赛和依立替康的研究显示，治疗15例患者，缓解率为0，中位生存期为8.5个月。可见多西他赛不论单药还是联合化疗均未显示治疗优势。

　　2.2抗代谢药物

　　吉西他滨是一种抗代谢药物，作为单药治疗恶性胸膜间皮瘤缓解率从0-31％之间不等。但吉西他滨与顺铂联合的结果见优，Byrne 等用吉西他滨(1000 mg/m2，d1、d8、d15)联合顺铂(100 mg/m2，d1)28天方案，治疗21名患者，缓解率48％，中位生存期为9.4个月，1年生存率为41％，有90％的患者疾病相关症状减轻。另一项52名患者参与的多中心研究，同样采用28天吉西他滨联合顺铂方案，部分缓解率33％，中位生存期为11.2个月。另外吉西他滨联合卡铂，在50名患者中缓解率为26％，中位生存期为15.1个月;吉西他滨联合奥沙利铂，在25名患者中缓解率为40％，中位生存期达13个月。上述研究结果提示吉西他滨联合铂类治疗恶性胸膜间皮瘤是较为理想的联合用药选择。

　　2.3长春碱类药物

　　长春瑞滨是一种抗微管药物，对恶性胸膜间皮瘤具有一定的疗效。Steele[17]报告单药长春瑞滨治疗29名患者，部分缓解率为24％，疾病稳定率为55％，中位生存期为10.6个月，41％的患者生活质量得到改善，48％患者肺部相关症状消失。医学研究理事会和英国胸科协会(the MRC/BTS)开展了一项Ⅲ期临床研究(MS01研究)，随机分配409名初诊患者进入化疗组(长春瑞滨/长春碱/顺铂组或丝裂霉素/长春碱/顺铂组)和最佳支持治疗组。化疗组与最佳支持治疗组中位生存期分别为8.5个月和7.6个月(p=0.32)。两个方案化疗组(丝裂霉素组和长春瑞滨组)中位生存期分别为7.8个月和9.4个月，长春瑞滨组与最佳支持治疗组相比有延长趋势(风险比=0.81，p=0.11)。以上研究结果认为长春瑞滨在延长生存期方面优于最佳支持治疗。长春瑞滨联合奥沙利铂方案治疗21例恶性间皮瘤患者，结果显示仅2例达部分缓解，且毒性反应大，未见任何优势。

　　长春氟宁是一种新型长春花碱衍生物。一项多中心II期临床试验中，67名确诊的恶性胸膜间皮瘤初治患者接受长春氟宁治疗，缓解率为13.8％(95％CI,6.5％-24.7％)，中位生存期10.8个月(95％CI,7.8-12.0个月)。常见的不良反应有贫血，中性粒细胞减少，疲劳，便秘，恶心。研究结果认为长春氟宁在恶性间皮瘤治疗中应进一步被评估。

　　2.4抗叶酸药物

　　雷替曲塞是一种抗叶酸制剂。在一项由欧洲癌症治疗研究组织开展的250名患者参加的Ⅲ期临床研究中，对比了雷替曲塞/顺铂和顺铂单药的治疗效果，雷替曲塞/顺铂组与顺铂单药组缓解率分别为24％和14％，中位生存期分别为11.2个月和8.8个月，p值处于临界位。虽然这项研究结果没有显著的统计学意义，但雷替曲塞组的缓解率及中位生存期都有延长趋势。

　　培美曲塞是一种多靶点叶酸抑制剂，其作用位点包括胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)。一项64名患者参与培美曲塞单药治疗恶性间皮瘤的Ⅱ期临床研究结果显示部分缓解率为14％，中位疾病进展时间为4.7个月，中位生存期10.7个月。

　　在一项培美曲塞联合用药的大规模Ⅲ期临床研究(JMCH研究)中，随机分配448名患者到培美曲塞联合顺铂组(培美曲塞500mg/m2，顺铂75 mg/m2，21天为一周期)(n=226)或安慰剂加顺铂组(顺铂75 mg/m2，21天为一周期)(n=222)。最初入选的117人未行预处理，后入选的患者口服维生素B12和叶酸以减少培美曲塞的相关毒性。培美曲塞/顺铂组与单药顺铂组缓解率分别为41.3％和16.7％。