2010年10月8日至12日，第35届欧洲内科肿瘤年会(ESMO)在国际时尚之都米兰盛大召开。本届大会发布了多项关于贝伐珠单抗近年来在晚期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)临床治疗研究方面的最新进展。这些研究结果的公布，不但再次肯定了贝伐珠单抗的疗效，而且消除了此前在用药安全性方面的担忧。本文就大会关注的几项临床研究进行荟萃，供广大同仁参考。

　　ARIES研究：拓宽联合贝伐珠单抗一线治疗的适应人群

　　多项大型Ⅲ临床研究已证实，抗血管生成药物贝伐珠单抗联合化疗可延长晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的总生存(OS)和无进展生存(PFS)，且安全性良好。在本届ESMO年会上，Brahmer等报告了大型观察性队列研究(ARIES)组织学分类的亚组分析结果。该研究在更接近真实临床情况的大规模人群中进一步验证了联合贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。

　　研究共入组1967例晚期非鳞癌NSCLC患者，其中腺癌患者占69.2％ (1361/1967)，非腺癌患者占24.3％(478/1967)。其中，非腺癌患者的病理类型分别为未分型非小细胞肺癌(NSCLC NOS)391例，大细胞癌87例。所有患者最常见的一线联合化疗方案为含铂双药方案，且两组患者贝伐珠单抗所联合的一线化疗方案相似。该组织学亚组分析的最终结果显示，无论是腺癌或非腺癌患者均可从贝伐珠单抗的治疗中获益，腺癌患者的中位生存期(OS)与中位无进展生存期(PFS)略高于非腺癌的患者(中位OS分别为 13.7月 vs 12.0月, P=0.058;中位PFS分别为 6.8月vs 6.3月，P=0.48)。同样在1年生存率方面，腺癌患者也优于非腺癌患者，其分别为54.7％ vs 49.8％。

　　在ECOG 4599研究中，所有非鳞非小细胞肺癌患者接受贝伐珠单抗治疗的中位生存期为12.3个月，亚组分析则显示，腺癌患者的生存期更进一步达到了14.2个月，为之前所有临床研究中最长的生存获益。而作为在真实临床条件下评价贝伐珠单抗疗效与安全性的ARIES中，将腺癌与非腺癌患者的疗效进行直接对比的结果也再次提示，贝伐珠单抗在腺癌患者中的疗效优势更加明显。两组患者的OS在未校正前P值已达到了统计学意义(P=0.02)，而根据基线预后因子校正后的P值为0.058，处于临界状态。虽然最终的疗效差异仍需要进一步的证实，但无论如何，该研究再次证实贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中独特的治疗地位与良好的疗效获益既成事实。

　　SAiL研究：研究数据验证贝伐珠单抗维持治疗的安全性

　　目前，贝伐珠单抗已成为非鳞非小细胞肺癌患者标准的一线治疗方案。多项大型临床研究证实目前在一线含铂化疗结束后，继续应用贝伐珠单抗维持治疗的方案可使患者获得最长的生存获益。但是，接受贝伐珠单抗维持治疗是否会增加患者不良反应的发生率，一直未有研究加以证实。在大型IV期临床研究SAiL的2212例患者中，共有880例患者由于各种原因未接受贝伐珠单抗维持治疗，1332例患者接受了维持治疗。本届ESMO会议便公布了该研究中接受贝伐珠单抗维持治疗患者的安全性数据，结果印证了延长贝伐珠单抗的应用时间，并不增加患者的安全性负担。

　　该研究共纳入314例晚期非鳞癌亚洲NSCLC患者，给予贝伐珠单抗联合不同一线化疗方案治疗6个周期，随后予贝伐珠单抗维持治疗至进展。结果显示，在与贝伐珠单抗治疗相关的特异性不良反应中，最常见是1~2级的蛋白尿(35.7％)和鼻衄(36.6％)，≥3级的蛋白尿(7.6％)、鼻衄(1％)、高血压(4.8％)、咯血(0.6％)、血栓栓塞(2.2％)的发生率均较低。亚洲患者未发生≥3级的CNS出血。在中国患者中也可见到相似的不良反应谱。

　　疗效数据显示，亚洲患者的总缓解率为57.7％，疾病控制率为94.1％。中位至疾病进展时间(TTP)为8.3个月，长于SAiL研究中总体人群的7.8个月。中位OS高达18.9个月，亦明显高于总体人群的14.6个月，中国患者的疗效数据也显示有相似的疗效获益(TTP为8.8个月，OS为18.5个月)。对SAiL研究中不同化疗方案的亚组分析发现，贝伐珠单抗联合含顺铂双药(7.8个月)、含卡铂双药(7.6个月)、非铂类双药(7.8个月)及单药方案(7.2个月)化疗的TTP疗效基本一致，中位OS在含顺铂双药(15.3个月)、含卡铂双药(14.6个月)、单药方案(14.7个月)组相似，而在非铂双药方案组仅8.7个月，低于总体人群的14.6个月，但值得注意的是，该研究中仅13例患者接受了该方案治疗。

　　在该研究结果中，最受大家关注的≥3度咯血的发生率方面，未接受贝伐珠单抗维持治疗和接受维持治疗的患者分别为1.0％与0.5％。而两组患者其他≥3度贝伐珠单抗相关不良反应的发生率亦较相似，蛋白尿分别为2.2％ vs 3.6％; 高血压分别为4.0％ vs 6.8％; 血栓栓塞11.9％ vs 5.0％;胃肠道穿孔分别2.0％ vs 0.7％;充血性心力衰竭0.9％ vs 0.2％。值得注意的是，未接受维持治疗的患者SAEs的发生率要明显高于接受维持治疗患者，分别为18.1％ vs 9.7％。

　　该研究亚组分析从一定程度上证实了在一线化疗结束后，继续接受贝伐珠单抗维持治疗，并未明显增加患者不良反应的发生率。与总体人群相比，贝伐珠单抗维持并未发现预期之外的不良反应发生，且总体安全性良好。

　　Meta分析：较高证据级别证实贝伐珠单抗的生存获益与安全性

　　众所周知，在所有的研究中，Meta分析在循证医学中的证据等级最高，其结果的解读也最为可靠。本届ESMO中便公布了由J.C. Soria等进行的一项关于贝伐珠单抗联合含铂化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌患者的Meta分析结果。该项研究涵盖了目前贝伐珠单抗所有较重要的II/III期临床试验，共纳入了2194例患者，其中1876例已出现疾病进展，1563例已死亡。

　　生存期作为评价临床试验中肿瘤患者是否存在临床获益的金标准已成共识。在此项研究中，与单用化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗的患者其死亡风险明显下降，HR=0.90,p=0.03。而在PFS方面，接受贝伐珠单抗治疗的患者其疾病进展时间亦获得明显的延长，HR=0.72,p<0.001。而且7.5mg/kg组与15mg/kg组两者之间疗效上并无差异。在安全性方面，联合贝伐珠单抗的治疗虽可增加蛋白尿、高血压、出血事件、中性粒细胞减少的发生率，但总体安全可控。

　　上述meta分析结果可以再次证实，以贝伐珠单抗为基础的治疗可使晚期非鳞非小细胞肺癌患者获得明显的生存获益，并显著延长患者的疾病缓解时间，且安全性可预期，便于管理，耐受性佳。