表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs；吉非替尼、厄洛替尼）在晚期非小细胞肺癌中的应用，虽仅短暂数年，但如横空出世的黑马，一经问世即显示出强大的生命力和活力，与已有半个多世纪历史的传统化疗并驾齐驱，代表着晚期肺癌两种迥然相异、但又具千丝万缕联系的治疗模式。 

　　纵观EGFR-TKIs的临床研究轨迹，折射出靶向药物从临床非选择性（如BR21、ISEAL、INTEREST等研究）到选择性(IPASS、First-SIGNAL等研究)，并最终进入基于分子标志物选择(NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL等研究)的个体化治疗的必然发展历程。而EGFR突变在个体化靶向治疗所扮演的重要角色，贯穿于EGFR-TKIs一线、二线或维持治疗之中。

　　一线TKIs治疗：

　　EGFR突变筛选具举足轻重的作用

　　IPASS研究首次通过多中心、随机大样本试验显示晚期非小细胞肺癌EGFR突变患者一线吉非替尼治疗疗效和无病进展生存时间优于标准化疗，初步确立EGFR突变在个体化靶向治疗中的地位。然而IPASS研究分子标志物分析系回顾性研究，从而削弱了循证医学的证据力度。近期，来自于日本及中国大陆三组多中心、基于EGFR突变状态进行前瞻性研究的Ⅲ期随机临床试验（NEJGSG 002、 WJOG3405、OPTIMAL研究）弥补了IPASS研究的不足。通过与标准的化疗紫杉醇/卡铂以及更为强势的多西他赛/顺铂或吉西他滨/顺铂的比较，无可争辩地证明EGFR突变在决定一线TKI治疗中具有举足轻重的作用。

　　EGFR突变在一线EGFR-TKI疗效预测中的作用虽已尘埃落定，但两大问题困扰临床医生。其一几乎所有一线EGFR-TKI与标准化疗头对头比较的Ⅲ期随机临床研究（包括IPASS、NEJ002、WJTOG3405等研究），EGFR-TKI治疗组PFS显着延长，但OS的延长无统计学意义，原因何在？上述研究的样本量均按照无病进展生存时间这一主要研究终点而非次要终点中位生存时间计算，样本量可能未达检验出中位生存时间差异的把握度；其次，后续治疗极大地影响OS,试验组与对照组后续治疗的不均衡可能影响OS的结果。因此未来富有挑战性的研究应对两组所有的后续治疗进行限定，使之均衡，只有这样才具可比性，获得真实的OS。但如此严格的临床研究在实践中很难进行。

　　其二，对EGFR突变患者，什么是EGFR-TKI和化疗的理想治疗顺序？在NEJ002研究中，一线化疗失败者94.6％接受吉非替尼治疗，而一线吉非替尼治疗失败者67.5％交替至化疗组，交替治疗的几率远远大于其他研究（IPASS组仅为39％）,但两组治疗的中位OS仍未达显着差异。有专家推测 EGFR突变者无论EGFR-TKI置于一线抑或二、三线治疗，总的中位生存时间应该相似，因EGFR突变不仅是预测因素，亦系预后因素。Rosell等的SLCG研究显示EGFR突变者，厄洛替尼一线治疗和二线治疗的PFS和中位OS相似，似乎支持此种推测。但尚需一线及其后续交替治疗均设计严格的前瞻性临床研究证实。

　　在有关EGFR突变患者TKI与化疗最佳顺序的新的研究结果问世之前，笔者认为突变患者TKI一线治疗相较化疗有更大的获益，其理由有三：（1）一线治疗的疗效极大地影响患者后续治疗疗效和总生存期，有效患者生存时间长于无效者，而EGFR-TKI在EGFR突变患者有效率为70％~80％，远高于化疗患者（30％~40％左右）；（2）一线治疗后约10％~20％患者一旦疾病进展后即快速进入终末期直至死亡，此时一线治疗的PFS与总生存期相近。突变患者TKI治疗的PFS较化疗患者延长3~8个月，此种延长在疾病进展者将转化成总生存时间的延长；（3）中国人讲究“天时、地利、人和”，在最佳时间、最佳状态下给予最佳治疗，其疗效和生活质量可能优于相同方案在机体状态下降时（二线或多线后）的治疗。

　　TKIs维持：

　　EGFR突变扮演重要角色

　　维持治疗始终是近年的研究热点。理论上而言，一线治疗达疾病控制者，给予一个与前期治疗无交叉耐药、且高效低毒的药物维持，有可能延缓疾病进展时间，提高生活质量，进而延长总生存期，同时亦增加患者接受后续治疗的机会。

　　自2005年Beleni教授在《J Clin Oncol》杂志上发表第一篇有关紫杉醇维持治疗的文章发表以来，维持治疗经历了从山穷水尽到柳暗花明的历程。尤其JMEN研究结果公布后，维持治疗峰回路转，培美曲塞亦成为一线治疗未进展者的一种选择而进入NCCN治疗指南。

　　近年公布的SATURN研究因应用副反应小的小分子酪氨酸抑制剂作为维持治疗，有可能更好地实现对维持治疗药物高效低毒的理念与追求而倍受关注。

　　这些研究虽因以安慰剂而非延迟二线治疗为对照，研究设计上均存在一定的不足，但其全新的治疗模式所带来的生存时间的获益不容忽视。在SATURN研究中无论EGFR突变与否,患者均能从厄洛替尼维持治疗中获益。但突变患者PFS的获益程度是无突变者的4倍左右，由此可见突变患者维持治疗的优势淋漓尽显。突变亚组总生存时间未获阳性结果，其可能原因样本量太小（仅49例）及安慰剂组约65％患者后续治疗为EGFR-TKIs。

　　二线TKIs治疗：

　　EGFR突变筛选增加胜算的机会

　　EGFR-TKI作为化疗失败后晚期非小细胞肺癌的二、三线标准治疗已经成为不争的事实，但TKI治疗前需否进行EGFR突变筛选是近年来肺癌学家争论不休的问题。

　　不象EGFR突变检测在一线TKI治疗中的强烈预测作用被多组前瞻临床研究证实，其在二线治疗中的作用各家报道不一，如ISEL、BR21、Trust等研究的回顾性分子标志物并未显示EGFR突变与TKI的相关性，但在INTREST研究中，EGFR突变者接受吉非替尼治疗的中位PFS优于多西他赛化疗组（7.0个月Vs 4.1个月，P=0.0012，HR=0.16），而突变阴性者两种治疗相似（1.7个月Vs 2.6个月，P=0.125，HR=1.24）。

　　导致此种不一致的可能原因是：上述EGFR-TKI二线治疗的临床研究分子标志物分析均为回顾性，二线靶向治疗前EGFR突变检测大多利用一线治疗前的活检或手术切除标本进行。而化疗对EGFR突变状态有无影响？原发灶和转移灶EGFR突变是否一致？此热点问题受到目前国内外肺癌学家的极大关注。

　　近期国内外愈来愈多专家认为肿瘤的生物学特性在经过一系列治疗后可能已经发生改变，本中心研究亦显示一线化疗后EGFR突变呈下降趋势。因此只有每次治疗前实时获得的肿瘤信息才能较准确的反应肿瘤细胞特性。

　　结语

　　综上，EGFR突变作为一线EGFR-TKI最强有力的预测因子已经不容置疑。其在维持和二线治疗上的预测作用虽目前循证医学的证据尚待加强，但结果已端倪初露。未来的方向将聚焦于前瞻性的基于分子选择的维持治疗和二线治疗研究。