美国神经病学学会(AAN)-欧洲神经病学学会联盟(EFNS)关于三叉神经痛的诊疗指南。

　　关于三叉神经痛的诊断、药物治疗和手术治疗方面仍然存在一些问题尚未解决，因此，美国神经病学学会(AAN) 和欧洲神经病学学会联盟(EFNS)
联合组织专家组，拟定本三叉神经痛诊疗指南。经过系统地回顾文献之后，专家组提出了一些具有循证医学证据的建议。在三叉神经痛患者中，MRI
可考虑用于检查患者的结构性改变。三叉神经感觉缺失、双侧受累和异常的三叉神经反射对于解释症性三叉神经痛有用，而发病年龄小、疼痛部位局限于三叉神经第一支、治疗效果不佳和异常的三叉神经诱发电位则不能作为区分原发性三叉神经痛与症状性三叉神经痛的依据。卡马西平(
循证证据更充分) 或奥卡西平( 耐受性更优)
应该作为三叉神经痛药物治疗的一线用药。三叉神经痛患者药物治疗无效时，可以尽早考虑外科手术的治疗，手术方式考虑使用半月神经节经皮切除术、伽玛刀术和微血管减压术。与其他一些外科治疗技术相比，微血管减压术的止痛效果更持久。对于有多发性硬化的三叉神经痛患者，外科治疗和药物治疗孰优孰劣目前尚无定论。

　　美国神经病学学会(AAN) 和欧洲神经病学学会联盟(EFNS)
决定在三叉神经痛的诊断、药物治疗和外科手术治疗方面建立科学可行、与临床实践相结合的指南来帮助神经科专科医生和非神经科医生治疗三叉神经痛(TN：trigeminal
neuralgia)。

　　国际疼痛研究协会(IASP)：将TN定义为在面部三叉神经分布区内短暂的反复发作性剧烈疼痛，发作时多突然发生，可呈针刺样，这种疼痛通常是单侧的，常影响神经的一个或多个分支。TN的年发病率是4-5/100，000，是最常见的神经痛。在国际头痛协会最新版的头痛分类中，将症状性三叉神经痛(STN
：symptomatic TN) 和原发性三叉神经痛(CTN ：classical TN) 区分开来：CTN
包括所有没有明确病因的TN，如特发性TN及血管压迫第五对颅神经所致的TN ;而STN 是指继发于肿瘤、恶性神经鞘瘤、颅底结构异常等导致的TN
。必须强调的是，典型和非典型症状的划分是以患者所具有的症候群为基础，而不是依据其病因，此观点在本指南中将不做进一步讨论。

　　临床医生治疗TN 患者所面对的第一个问题即是要准确地区分他是CTN 还是STN ?因此，在此指南的疾病诊断部分回答了以下几个问题：

　　1. 常规神经影像学检查(MRI，CT) 能多大程度上确认TN的病因( 不包括血管压迫) ?

　　2. 哪些临床症状特征或者哪些实验室指标能够确诊患者为STN 患者?

　　3. 对于CTN患者，高分辨率的MRI能否精确识别患者是否存在神经血管压迫的问题?

　　TN的一线治疗是药物治疗，如果没有其他特殊原因，大多数情况下药物治疗能够立即实施，并且通常是有效的。20 世纪40 年代苯妥英钠和20 世纪60
年代卡马西平的问世极大地改变了TN的治疗现状。在此之前TN 唯一的治疗方法就是外科治疗。在此指南的药物治疗方面回答了以下几个问题：

　　4. 哪些药物对CTN 患者有效?

　　5. 哪些药物对STN 患者有效?

　　6. 是否有临床证据显示在TN 急性加重的情况下静脉给药有效?
当由于止痛效果差或者出现患者无法耐受的药物副作用而导致药物治疗失败时，接下来考虑的选择是外科治疗。因此，外科手术时机和手术方法的选择又成为患者要面临的问题。外科手术干预的措施各式各样，最佳分类方法是根据手术治疗的靶部位来分类：三叉神经外周术式，靶部位是三叉神经节末端到半月神经节的那部分;经皮半月神经节切除术，靶部位是神经节本身;伽玛刀放射术，靶部位是三叉神经根;以及后颅窝血管减压术。

　　7.患者在什么情况下需要接受外科治疗?

　　8.哪种手术方法能够最长时间地缓解患者疼痛同时并发症最少，并且能够最大程度地改善的生活质量?

　　9.哪种手术方法适用于存在多发性硬化的TN患者?

　　结果

　　问题1：对于没有非三叉神经系统阳性症状和体征的TN 患者，神经影像学检查(CT，MRI) 通常能够多大程度确认病因( 排除血管压迫因素) ?

　　结论：对于没有非三叉神经系统阳性症状和体征的TN患者，常规的神经影像检查可能有助于15％的患者确认病因。(四项Ⅲ级研究证实)

　　问题2：对于TN患者，哪些临床症状和实验室检查能够确诊患者是STN?

　　AAN和EFNS采用的循证据分类的方法非常相似。两个学会对于治疗推荐等级虽然在很大程度能够兼收并蓄，但仍略有区别。美国和欧洲的作者均同意专家组对于本指南所涉及研究的分类，但无法统一两学会的治疗推评为Ⅲ级研究，在这些研究中三叉神经第一支受累和治疗无效的患者并没有显著增加STN的危险性。发病年龄越早，诊断为STN的可能性越大。但在这些研究中，CTN和STN患者的年龄范围相当多的重叠，因此，虽然发病年龄早增加了STN的可能性，但由于诊断的精确度太低，把发病年龄作为STN的预测因素不具有临床意义。三叉神经支配区感觉缺失和双侧受累在SIN患者中更为多见。然而在很多感觉正常、单侧三叉神经受累的患者中，被检出存在TN的明确病因。

　　结论：对于TN患者，三叉神经第一支受累以及对治疗无效的患者与诊断为STN的危险性增加可能不相关。发病年龄较小和出现异常的三叉神经诱发电位很有可能是STN。然而，STN和CTN在这些可预测指标上存在较大范围的重叠，临床意义不大。三叉神经感觉缺失或双侧三叉神经病变会增加诊断为STN的可能，但不具备这些特征并不能排除STN可能。由于异常的三叉神经反射的特异性(94％)和敏感性(87％)较高，因而它在区分CTN和STN方面可能更有价值)。

　　问题3：对于CTN患者，高分辨率的MRI能否能诊患者有神经血管压迫方面的问题?

　　综合数据显示，通过MRI确诊的血管压迫与TN发病有显著的相关性(P<0.0001<
span="">)。但是敏感性和特异性有很大的差异(敏感性52％-100％，特异29％-93％)，存在血管压迫与TN发病的相关性并不显著。由于结果不一致，很难找到充分的证据来支持或者反对MRI检查在确诊血管压迫CTN发病相关性中的价值，也很确定最可靠的检查技术。但考虑到综合数据具有显著性，我们还是建议患者在实施血管减压手术前进行高分辨的MRI检查。

　　对于诊断的建议：

　　没有非三叉神经系统阳性症状的TN患者应考虑常规影像检查来确诊STN。发病年龄较早、涉及三叉神经第一支受累、治疗效果不佳及三叉神经异常诱发电位不应认为对STN诊断有意义(B级)。三叉神经感觉丧失或者双侧受累均有助于区分STN和CTN。然而，如果患者没有这些特征，则对于鉴别STN和CTN的意义不大(B级)。合格的电生理实验室的三叉神经反射检查有助于区分STN和CTN(B级)。没有充分的证据来支持或者反驳用MRI来鉴定哪些CTN患者可能采用血管减压术有效。

　　2、药物治疗

　　问题4：哪种药物总体来说对CTN患者有效?

　　苯妥英钠是首个用于治疗CTN的有效药物，但是缺少随机对照研究。

　　卡马西平的疗效非常好，达到有效缓解疼痛的NNT(number needed to
treat);卡马西平有效减轻阵发性疼痛发作的频率和强度。对于自发的和触发性的TN同样有效。老一代的搞癫痫药物如卡马西平，耐受性较差，由于药代动力学因素和经常发生严重不良反应导致使用起来非常复杂，在老年TN患者中兼顾药物的疗效和不良事件显得尤为重要。

　　奥卡西平(OXC)通常作为治疗TN的首选药物.奥卡西平治疗癫痫疗效肯定，耐受好用且药物相互作用较少，所以比卡马西平更有优势(Ⅰ级)。奥卡西平和卡马西平在减少发作次数和减轻疼痛方面同样有效(88％的患者发作次数的减少>50％)。

　　结论：卡马西平在TN患者中对止痛有效效果(多项Ⅰ级和Ⅱ级研究)。奥卡西平(一项荟萃分析和一项Ⅱ研究)。很可能有效，巴氯芬、拉菲三嗪、匹莫齐特对TN患者止痛可能有效(1项Ⅱ级研究)，眼科局部麻醉对于治疗TN无效(1项Ⅰ级研究)。没有充分证据来支持或反驳氯硝西泮、加马喷汀、盐酸替扎尼定、局部辣椒和丙戊酸盐对于TN的止痛效果。

　　考虑到现有治疗TN药物作用的机制的相对有限，联合治疗的是必要的，然而目前尚无文献比较单药治疗和联合治疗的优劣。

　　问题5：哪种药物对STN患者有效?

　　答案：目前没有充分的证据来支持或者反驳加巴喷汀、拉莫三嗪、托吡酯和胶体次枸橼酸铋治疗STN的疗效(IV级研究)。

　　问题6：是否有临床证据显示在TN急性加重的情况下静脉给药有效?

　　答案：没有充分的证据来支持或者反驳静脉给予磷苯妥英或者其他药物对于IN疼痛急症治疗的疗效(IV级研究)。

　　药物治疗的建议：

　　卡马西平治疗TN的疗效确切(A级)。奥卡西平治疗CTN很有可能有效(B级)。加巴喷汀、拉莫三嗪、匹莫齐特可以考虑用于控制CTN疼痛(C级)。局部托吡卡胺封闭治疗CTN很可能不能有效控制疼痛(B级)。

　　循证证据应用于临床实践：与最新的EFNS的指南一致，CTN的一线治疗药物有2种，卡马西平(200-1200mg/日)和奥卡西平(600-1800mg/日)。虽然卡马西平的疗效优于奥卡西平，但后者安全性方面的顾虑更少一些。如果以上任何一种钠离子通道阻滞剂无效，下一步应安排外科手术咨询。在不能进行外科手术干预的情况下，例如患者的身体太虚弱，目前尚无充分证据来建议下一步该做什么，有限的证据支持以拉莫三嗪辅助治疗或者换用巴氯芬(匹莫齐特不再使用)。其它常用于治疗神经性疼痛的药物;加巴喷汀、普加巴林、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药对于TN的疗效还不明确。

　　因为典型CTN的自然恢复几乎是不可能的，而且是部分缓解、完全缓解与复发交替出现，因此应鼓励患者根据发作的频率来调整药物剂量。

　　3、手术治疗

　　我们关于外科手术的文献检索显示了3项I级前瞻性随机对照研究，1项II级前瞻性队列研究和许多III级研究，这些III级研究是进行独立疗效评估的(明确阐述)，大多数的循证证据是IV级。

　　问题7：患者在什么情况下需要接受外科治疗?

　　对于药物治疗无效的IN患者，可能更倾向于疼痛同时并发症最少，并且能够最大程度地改善患者的生活质量?

　　三叉神经外周术式：这些术式涉及阻断或破坏三叉神经远端到半月神经节的部分。两项小样本的随机对照研究，比较链霉素联合利多卡因治疗和利多卡因单药治疗TN的研究(I级研究)显示两种疗法都不能缓解疼痛。其他的三叉神经外周支损毁术(包括冷冻疗法、神经切除术、酒精注射、苯酚注射、外周针炙术、射频热凝术)都有系列病例分析报道，但是缺少独立的疗效评估(IV级研究)。这些研究显示有50％的患者在1年以后疼痛复发，外周神经手术的死亡率很低。目前尚没有患者生活质量方面的研究数据。

　　经皮半月神经手术：这些术式包括经卵圆孔插管然后通过各种方法对半月神经或者半月神经根技能型局灶性损毁，包括热能(射频热凝术)、化学(甘油注射)和机械方法(将一个球囊在Meckel’s息室里压迫血管)。虽然数以千计的患者接受过/正在进行经皮手术，但我们只找到一些没有对照的系列病例报道。两项热凝术报道，1项甘油注射和1项球囊压迫技术，采用独立疗效评估(III级研究)。90％的患者接受手术治疗之后疼痛得到缓解。治疗失败的主要还是技术方面的原因。手术后1年疼痛缓解的比率是68％-85％，术后3年疼痛缓解率下降至54％-64％。热凝术后5年，约有50％的患者疼痛得到缓解。约有一半经皮手术患者出现感觉缺失(图2)庇6％的患者发展成感觉迟钝，痛性麻木发生率约4％。手术后约12％的患者主诉各种不适：烧灼感、沉重感、疼痛和麻木。术后患者出现角膜麻木感，角膜炎的发生率是4％，其他颅神经发生风险的几率较低，主要围手术期并发症是脑膜炎，主要是无菌性脑膜炎(0.2％)。高达50％的经球囊压迫手术的患者出现暂时性咀嚼困难，但很少是慢性的。经皮半月神经节手术的死亡率极低。

　　伽玛刀术：这是唯一非创作性治疗方法，主要是后颅窝三叉神经根的放射治疗法。一项I级的随机双盲对照研究比较了两种不同的伽玛刀术式，结果显示没有差异。另外，我们发现了有独立疗效评估和长期随访的3项病例系列报道(III级)。伽玛刀术后一年不接受药物治疗的疼痛缓解率达69％。3年后下降至52％。伽玛刀术后疼痛缓解平均延迟1个月。在III级的研究中，感受缺失的并发症平均只有6％。在大样本IV级研究中9％-37％的患者出现面部麻木(虽然随着时间的推移能够有所好转)，6％-13％的患者出现感觉缺失和感觉异常(然而痛性麻木没有出现)。没有三叉神经支配区以外的部位出现并发症的报道，患者的生活质量有所改善，88％的患者对治疗效果满意。

　　显微血管减压术(MVD)：这是最主要的神经外科手术。需要开颅到达三叉神经后颅窝，确认压迫神经的血管并用手术的方法解除这种压迫，这种手术的目的在于保持三叉神经的功能。我们检索到5项具有独立疗效评估的研究(III级研究)中，90％的患者的疼痛得到缓解。术后一年仍有超过80％的患者疼痛得到缓解，术后3年是75％，术后5年是73％。这项术式的平均死亡率是0.2％，虽然在某些报道中死亡率可达0.5％，绝大部分文献所报道的术后死亡风险极低。术后出现并发症的几率为4％，包括脑脊液漏、梗塞和血肿，无菌性脑膜炎是最常见的术后并发症。伤及第4对或者第6对颅神经导致的复视是一过性的，伤及第4对或者第6对颅神经的麻痹几乎不会出现，约有7％的患者出现感觉缺失。长期并发症是同侧听力丧失，发生率高达10％，取决于它的评估标准(客观的听力测验技术或患者的主观报告)(图2)。

　　手术后疼痛复发：手术后疼痛复发，尤其局部烧灼感，很常见，在术后5年出现率高达50％。一些研究阐明了疼痛复发患者的处理，但其生活质量下降，而且缺乏有独立观察者研究。

　　结论：经皮半月神经节术、伽玛刀、微血管减压对治疗TN很可能均有效(多项III级研究)。与其他手术方法相比较，微血管减压术缓解疼痛的时间可能最久(多项III研究)。外周治疗压术缓解疼痛的时间可能最久(2项利多卡因-链霉素合并治疗或者利多卡因单药治疗的I级研究)，或者证据不充分(其他所有外周术式的IV研究)。

　　问题9：哪种手术方法适用于有多发性硬化的TN患者?

　　循证证据：对伴有多发性硬化的TN患者进行的外科治疗方面的临床研究只有一些病例报道，现有研究得出的结论趋向于此类患者接受手术治疗后的疗效没有那么有效。大部分研究者建议使用经皮半月神经节术，除非TN经MRI确认是由血管压迫三叉神经所致。有病例报道指出与不伴有多发性硬化的患者相比，伴有多性硬化的TN患者使用微血管减压术的疗效较差。

　　结论：没有充分的证据支持或者反对伴多发性硬化的患者进行外科手术治疗的有效性。由于手术治疗效果不确定，我们建议对于此类患者需仔细评估药物治疗的效果。只有存在药物抵抗的情况下，才应考虑神经外科手术治疗。

　　外科手术治疗的建议：

　　对于药物难治性TN患者建议尽早行手术治疗(C级)。经皮手术半月神经节术、伽玛刀、微血管减压术均可考虑(C级);与其他的手术方法相比较，微血管减压术可能较长久地缓解疼痛(C级);虽然没有充分的证据支持或者反对伴有多发性硬化的患者进行外科手术治疗，但我们建议此类患者进行外科手术干预前，一定要尽量大可能地发挥药物治疗的效果(关于临床实践很有价值的建议)。

　　结论及对未来研究的建议

　　关于诊断：如果出现三叉神经感觉缺失、双侧三叉神经受累或者异常的三叉神经反射都提示STN;而发病年龄较早、三叉神经第一支受累、治疗效果不佳和异常的三叉神经诱发电位则往往不能作为诊断STN的有用指标。我们建议使用卡马西平或者奥卡西平作为CTN的首选药物治疗方案，巴氯芬和拉莫三嗪是二线治疗药物。虽然没有强有力的证据支持TN的外科手术治疗，但数以千计经手术治疗患者的疗效表明，TN的外科治疗是有效和安全的。通过循证医学证据直接比较各种术式的优劣目前来说很难。为了简要区分各种手术方式，目前大致可以这么认为：经皮半月神经节术对于老年患者比较安全，但经常引起面部麻木;微血管减压术能够最长时间地缓解患者的疼痛，但更容易引起主要的神经系统并发症;伽玛刀是最安全的非侵入性手术方法，但是缓解疼痛的效果要延迟一个月才会出现。

　　为了改善TN的治疗，未来还需要进行许多临床研究：对TN患者进行人群为基础的研究，以确定STN在没有非三叉神经系统阳性症状和体征TN患者中的实际患病率;更多关于TN患者的前瞻性队列研究，以确定STN患者的临床特征或电生理特征;对计划行微血管减压术患者的队列性研究，这些患者术前行高分辨率的MRI检查均显示血管压迫;比较其他新型药物与卡马西平的具有足够敏感性的随机对照研究(RCTS)，主要比较与两者治疗耐受性、安全性和对患者生活质量影响的所有相关结果;直接进行关于药物抵抗和转诊至手术治疗时机的研究;对STN患者的随机对照研究;对各种手术治疗方法进行疗效比较的随机对照研究;对于药物治疗多久后出现失效的长期队列研究。