神经病理性疼痛：发病机制及其临床意义

　　神经病理性疼痛发生于神经损伤后，其受损的神经元内发生有害改变，继而影响中枢神经系统的躯体感觉系统和下行调节通路。种类繁多的神经递质和一些对神经病理性疼痛的发生和维持有关的物质在其他神经生物功能障碍中也发挥了作用。这便部分揭示了为什么慢性疼痛患者睡眠障碍和一些心理疾病如抑郁症具有很高的共同发病率,以及为什么一些主治某种疾病的药物对其他疾病也行之有效的原因。神经病理性疼痛与非神经病理性疼痛的区别有两点。第一，神经病理性疼痛没有转导(伤害性刺激需要转变为电脉冲)。第二，神经病理性疼痛的预后较差：主要神经的损伤比非神经组织的损伤更易导致慢性疼痛的发生。另外，神经病理性疼痛比非神经病理性疼痛对常规镇痛药如非甾体类抗炎药、阿片类药物耐受性更差。然而，基于二者在神经病理改变和伤害性疼痛发病机制及治疗特点之间具有很大共性，将其本质理解为同一连续性事情的不同节点更具有建设性意义。

　　简介：疼痛是身体对正在进行或即将发生的组织损伤而作出警告，是一种保护性机制。根据2011年医学研究所发布的文章称，三分之一的美国人经历慢性疼痛，比心脏病、癌症、糖尿病患者的总和还要多。在欧洲，慢性疼痛的发生率是25-30％。在所有慢性疼痛患者中，大概有五分之一的人被认为患有神经病理性疼痛。

　　慢性疼痛患者，特别是神经病理性疼痛患者发病率如此之高，其主要原因就是缺乏有效的治疗方法。不像非甾体类抗炎药、阿片类药物对非神经病理性疼痛患者具有确切治疗效果，当其对神经病理性疼痛患者进行治疗时，只能对部分人群起到疗效相当轻微的作用，主要原因在于没有精确了解其发病机制。一般来说，针对具体疼痛发病机制而采用特定的治疗方法取得的疗效明显优于只知道疾病或者发病原因而采取的治疗措施。这也是为什么很多药物在临床前期实验中可以起到很好的疗效，而在临床应用时却收效甚微的原因。在过去的十年里，已有几篇文章回顾分析了神经病理性疼痛的发病机制，其中大部分都是针对神经科学家，然而，让临床医师理解其发病机制也相当重要，因为其可以引导未来的研究方向，并指导临床实践。

　　生理与分类

　　身体组织损伤后产生疼痛需要四个基本要素：

　　1.转导：伤害性感受器将有害性刺激转变为伤害性信号。

　　2.传递：将伤害性信号从伤处沿神经纤维传递至中枢神经系统。

　　3.转变或重塑：在突触点和中枢神经系统水平通过上行、下行或者局部易化和抑制的转变调节伤害性信号。

　　4.感知：整合认知和情感对伤害性信号进行应答，产生疼痛感觉。这也是临床上疼痛发生的关键性因素。

　　虽然可以将所有疼痛定义为同一概念，但这过于简单。实际上疼痛可以分为很多类型，且每种类型具有不同的神经生物学和病理生理学机制。最常见的是将疼痛分为两种主要类型：神经病理性疼痛和伤害性疼痛。这种分型极为重要，因为它不仅明确疼痛产生的原因，更能指导后续治疗。

　　伤害性疼痛又可被分为躯体性疼痛和内脏性疼痛。由于伤害感受器在躯体组织分布较多，因此很容易对慢性躯体疼痛进行定位，但也经常导致此过程的退化。相反，内脏则对传统的疼痛刺激(如切割、烧灼)不敏感，但对缺血、炎症、梗阻等非常敏感。

　　神经病理性疼痛是指躯体感觉系统受损或功能障碍而产生的疼痛。在此类疼痛中，组织的损害直接影响神经系统，导致转导旁路的异位放电。

　　情感与生理

　　目前对疼痛最普遍的错觉是认为其是一种纯粹的生理学现象。事实上，“疼痛”是整合所有信息后进行表述的代名词，它还包括了神经生理学、心理学、社会文化等各方面因素。这也是为什么在临床前研究、临床研究与临床实践中获得效果各异的原因。

　　由于疼痛受多重因素影响，当患者因心理因素如抑郁、身体原因、应对技能差、社会适应能力弱、工作倦怠等发生后，也可逐渐发展为慢性疼痛。另外，情境变化也对疼痛的感知起到一定的作用。

　　其发生机制可分为中枢神经机制和周围神经机制。周围神经机制如外周敏化，离子通道表达，表型转换，感觉性去神经支配和侧支神经纤维的增生，交感神经维持性疼痛。中枢神经机制如脊髓机制，脊髓谷氨酸能调节，神经胶质细胞活化和炎症细胞因子，脊髓上中枢神经机制等等。

　　神经病理性疼痛与伤害性疼痛：本质不同或是同类疾病的不同发展阶段?

　　人们普遍认为神经病理性疼痛和非神经病理性疼痛本质不同，但仍有部分人群对此结论表示怀疑，他们认为这两种疾病只是根据自然倾向进行划分。二者的本质区别主要有两个方面：

　　1.伤害性疼痛需要从非电信号通路转导为一个电化学信号通路，而神经病理性疼痛仅仅涉及神经刺激，无需转导。

　　2.预后不同：大多数伤害性疼痛患者恢复后可达到无痛状态，而损伤主要神经的患者则长期处于疼痛状态。

　　然而也有许多研究证明，在这两种不同性质的疼痛中，均存在很多神经递质，神经肽，细胞因子和酶类等物质。而且在神经病理性和非神经病理性疼痛中，其脊髓上行传导通路、处理疼痛信号的脊髓上区域、下行调节通路是完全相同的。再结合这两种不同性质的疼痛具有很多成分重叠特点，因此，可以将慢性疼痛的不同分型看作同一连续体的不同节点。

　　治疗新进展

　　为能更深入的了解疼痛机制，制定治疗和研究模式，并开发新的镇痛药，我们需要做到：

　　1.建立新的动物模型，着重观察临床并发症对疼痛的影响。

　　2.应用新的行为评估工具对痛苦经历的各个方面进行测量。

　　3.探索大脑重组在新型影像学机器的显像与慢性疼痛的关系，着重观察疼痛对治疗的反应在影像学上的改变。

　　4.通过对不同的疼痛进行生物标志物、基因分型或表型的检测，使我们能够更好地了解临床疼痛的异质性，制定个性化的治疗方案。

　　这些研究进展结合针对个体化病人和特定疼痛机制而生产的新药，相信在未来几年将大大改善神经病理性疼痛的治疗。