1、 CCCDNA顽固地存在肝细胞核内：乙肝病毒吸附于肝细胞膜, 经脱衣壳后HBV DNA进入肝细胞浆, 进一步进入肝细胞核内,聚合酶修补了正链DNA的裂隙区, 形成乙肝病毒的早期CCCDNA(共价闭合环状DNA), CCCDNA构象变化与核蛋白结合, 就长期成为HBV复制的模板, 复制时先产生各种mRNA, 在细胞浆内翻译成HBV蛋白。CCCDNA的半衰期很长, 它可随着肝细胞的分裂而进入新的肝细胞, HBV不断侵入肝细胞, 形成新的核内CCCDNA,不断增加CCCDNA库。 至今尚无直接抗CCCDNA的药物。 现有的抗病毒药, 主要作用于CCCDNA以下的复制期。虽有报道某某药能减少CCCDNA, 但多为间接作用。所以复制乙肝病毒的模板未除, 慢乙肝很难根治。近来报道当慢乙肝少数患者HBsAg己清除, 血清中HBV DNA己不能测到, 肝组织炎症已消失, 但仍有37％的乙肝恢复者肝组织内尚有低水平的CCCDNA表达, 说明CCCDNA的顽固性。当前治疗只能抑制病毒复制, 减轻肝脏损害, 促进修复，改善肝功。

　　2、 HBV的基因型：依据HBV的全基因核苷酸序列异源性≥8％, 或S基因区核苷酸序列异源性≥4％为标准，HBV可分为8个基因型: 即 A、B、C、D、E、F、G、H。我国主要是B和C型, C多于B,这两型对目前抗乙肝病毒比其他型差, C型又比B型差, 从统计学看, C型比B型肝组织的病损程度重；前C和C启动子的变异较多；对抗病毒药的应答较差；预后也较差。所以说中国和亚洲地区的乙肝较其他地区的乙肝难治。

　　3、HBeAg阴性的慢性乙肝逐年增加：当前把慢性乙肝可分为HBeAg阳性慢乙肝和HBeAg阴性慢性乙肝。据报道 HBeAg阴性的慢性乙肝在中国大陆的慢乙肝中已约占21％, 主要因HBV是利用自身逆转录酶和聚合酶复制, 但这种酶缺乏自我校正作用, 在复制过程中每年核苷酸的代替率高达2.1x10-4/nt，患者体内除优势病毒株外, 同时存在不少准种, 当机体免疫系统对己感染的野生株(自然株)HBV产生强力的特异性免疫应答后，野生株HBV被抑制，而变异株可以逃逸已形成的抗病毒免疫力, 从劣势逐渐成为优势株，机体对高滴度的变异株也会产生免疫应答去清除病毒,造成肝脏再损害。在自然的条件下,常见的有前C基因和C启动子变异, 它不能复制HBeAg, 但仍能复制C抗原, 所以发生HBeAg阴性, 而HBV DNA仍在显著复制, 成为HBeAg阴性的慢性乙肝,  因为HBV DNA基因B和C型, 容易产生前C基因和C启动子变异, 两者中C型比B型更易发生,所以在我国的慢性乙型肝炎中,HBeAg阴性而抗HBe阳性、HBV DNA仍明显复制的慢乙肝约占1/5左右, 这类肝炎病程迁延, 致重型肝炎和肝硬化的比率较多, 治疗比较困难, 造成临床治疗的难点。

　　4、人体对HBV感染的免疫耐受：HBV在母婴传播和幼年感染者, 常引起人体免疫系统对HBV的免疫耐受和部分耐受, 很难激活机体对HBV的特异免疫去清除病毒, 估计现有HBV的感染者中约40％左右是这类型, 至成年后逐渐进入免疫清除期, 病程迁延, 目前尚缺乏增强机体抗乙肝病毒特异免疫力的方法, 这期间用抗病毒药效果较差, 也是慢乙肝的难治点。

　　5、隐匿性乙型肝炎：隐匿性乙型肝炎主要由于S基因变异, 常见的是S基因第145位密码子甘氨酸被丙氨酸替代, 它虽仍在复制HBsAg, 因有变异, 用目前酶联免疫法的抗HBs不能结合, 呈阴性反应, 可以出现其他乙肝病毒指标, 甚至抗HBs也可阳性, 其主要区别是HBV DNA复制水平仍较高, ALT/AST升高。在人口中HBsAg阴性的HBV变异株流行率1、9％ ~ 3、4％ 。致使诊断困难, 延误合理治疗, 据估计在非乙非丙慢性肝炎中可占一半以上。