【摘要】

　　目前我国高血压的患病人群已经超过2亿，顽固性高血压约占15％，是高血压治疗中的难点。因药物治疗始终不能使其血压达标，患者靶器官损害（中风、肾功能异常及冠心病）的发生率明显升高。近年有学者使用消融导管，对肾动脉壁上的交感神经丛行射频消融，治疗顽固性高血压，在临床上取得了初步成果。本文就交感神经消融治疗顽固性高血压的研究进展作一综述。

　　我国卫生部组织的全国27万人的营养与健康状况调查显示，我国18岁以上成人高血压患病率已达18.8％，估计全国患病人数已逾2亿【1】。约有15％-20％的高血压患者不能依靠3种或三种以上降压药使血压达标【2, 3】，是高血压治疗研究中的难点。

　　所谓顽固性高血压，是指规则足量服用包括一种利尿剂在内的3种或3种以上降血压药物，但血压仍不能达标者。2009年，Krum等人首次利用射频消融原理，对包绕于肾动脉外膜的肾交感神经丛进行消融，在确保手术安全性的前提下取得了肯定的降压疗效【4】。本文就近年来肾动脉交感神经射频消融治疗顽固性高血压的研究进展作一综述。

　　1. 肾交感神经在高血压发展中的作用

　　1.1 肾交感神经的组成

　　肾交感神经分为传出神经和传入神经。传出神经的核心调控区域位于延髓头端腹外侧部，发出的节前纤维沿交感干下行。其轴突分别于胸交感干T10-T12节段和腰交感干L1-L3节段离开交感干，于腹腔神经节、肠系膜上神经节和主动脉肾神经节换元，节后纤维呈藤蔓状缠绕于肾动脉血管壁，沿肾动脉走行，进入肾脏分布于小血管、皮质及近髓肾单位【5】；传入神经元胞体位于T6-L4节段的背根神经节【6】，上行纤维投射于中枢神经系统的多个区域，起调节交感信号传出的作用【7】。

　　1.2 肾交感神经激活影响血压的机制

　　1.2.1 刺激肾素分泌

　　交感神经兴奋是刺激肾素分泌的重要因素，试验中，以微弱电流刺激大鼠的肾交感神经，在不影响钠重吸收和肾血流量的前提下造成大鼠肾素分泌增加，该效果可被美托洛尔和普萘洛尔阻断。推测肾素水平升高与弱电流刺激交感神经，直接作用于球旁细胞的β受体有关【5,8】。肾素释放增加可推动整个RAAS的激活，而后者是高血压发病的主要机制之一。

　　1.2.2 增加容量负荷

　　交感神经兴奋使机体水钠排泄减少，同时，交感神经可作用于血管平滑肌细胞，促进肾血管收缩，降低肾血流量和肾小球滤过率。造成容量增加而升高血压【9, 10, 11】。

　　1.2.3 上行激活交感中枢

　　肾交感神经传入纤维在血压调节的过程中也起着重要作用。肾脏的缺血缺氧，慢性肾脏病【12, 13, 14】，心输出量降低和腺苷水平升高等因素【15】均可造成交感神经传入纤维活性增加，上行纤维通过调节下丘脑后部，影响交感神经传出纤维的活性。有学者通过相应节段的背根神经节切除术阻断肾交感神经传入纤维而同时达到降低血压和减少下丘脑和蓝斑核局部去甲肾上腺素流率的作用【12】，证实了肾交感传入神经可通过对中枢神经系统的作用调节血压。

　　1.2.4 其他影响机制

　　肾交感神经激活还可能对胰岛素敏感性造成影响，从而引起糖代谢异常【16】。长期的肾交感神经激活会对肾动脉造成形态学上的影响【15】。这些都可能是血压改变的原因。

　　2. 肾动脉交感神经射频消融治疗顽固性高血压的研究

　　2.1 基础研究

　　包括大鼠【12, 17, 18】、幼猪【19】、犬【20】在内的多种动物实验研究表明，交感神经切除术不仅能使血压降低，而且可以有效提高肾血流量，促进钠水排泄，使肾素，血管紧张素II和醛固酮的分泌减少，有效削弱了肾交感神经对血压的影响。Rippy等人【21】在2007年利用Symplicity导管系统对七只幼猪进行了单侧肾动脉射频消融治疗，以对侧肾动脉作为对照。在治疗前和治疗后6月分别进行肾动脉造影，并在治疗后6月进行解剖学和组织学研究。肾动脉造影显示治疗后6月与基线时相比未见改变。病理提示肾交感神经主要损伤形式为神经纤维化，结缔组织取代神经束和神经外膜、束膜增厚；肾动脉主要损伤形式为整个中膜的10％-25％发生纤维化，以及轻度的外弹力层破坏。未见明显的平滑肌细胞增生和炎症细胞浸润。肾脏组织切片也未见异常。这些结果证实，射频消融技术对肾交感神经能够产生有效的损伤，并且不对肾动脉造成显著损伤，从而为临床试验的开展提供了基础。

　　2.2 射频消融治疗在顽固性高血压治疗中的临床研究

　　2009年，由澳大利亚Monash大学的Henry Krum教授等发表了首个肾动脉交感神经射频消融治疗顽固性高血压的多中心临床研究Symplicity HTN-1的5个中心的50名患者的研究结果【4】。研究中，在对患者施行肾动脉造影后，对其中符合肾动脉解剖学要求的45例顽固性原发性高血压患者（诊室血压平均177/101mmHg，标准差20/15；肾小球滤过率平均81mL/min/1.73m2,标准差23；平均服用降压药物4.7种）进行射频消融治疗。消融采用Symplicity导管系统，经股动脉入路，导管头端以不超过8瓦的低能量，紧贴每侧肾动脉内壁纵行及环行消融消融不超过6个位点（如图，实际结果为左侧平均消融3.7点，右侧4.2点），每点消融不超过120秒。消融治疗后维持口服降压药物的种类和剂量不变，随访对比消融前及消融后1、3、6、9、12个月患者的血压水平，以及不良反应的发生情况。其余5人因肾动脉解剖学异常未能入组，故维持其用药种类和剂量设为观察对照组，定义收缩压下降10mmHg以上为有效。结果显示，观察对照组在上述各月血压较基线值改变为+3/-2，+2/+3，+14/+9,和+26/+17mmHg；而经过射频消融治疗者血压平均分别改变-14/-10（95％CI 4/3），-21/-10（7/4），-22/-11（10/5）、-24/-11（9/5）和-27/17（16/11）mmHg。重复测量方差分析显示收缩压和舒张压均显著下降（收缩压p=0.026，舒张压p=0.027）。共有6例患者收缩压下降<10mmHg（无效）。对其中10例通过核素方法【22】检测去甲肾上腺素溢出率，较试验前减少47％。12例澳大利亚患者接受了基线及治疗后30天的24小时动态血压监测，结果提示在诊室收缩压降低>10mmHg的9名患者中，24小时平均收缩压改变为-11mmHg（诊室血压平均改变为-27mmHg），且24小时平均压改变与诊室血压改变相关性良好（p=0.002）。该试验没有发生任何射频消融相关的并发症。考虑到肾交感传出神经可以在数月或十几个月内再生【5, 6, 16, 23】，要验证该治疗对降低血压的持续效果还需更长的随访时间。

　　在此基础上，Krum等继续进行了包含以上受试者在内的Symplicity HTN-1试验【24】，对19个中心共153例顽固性高血压（诊室血压平均176/98±17/15mmHg，肾小球滤过率平均83±20mL/min/1.73m2，平均服用降压药物5.1±1.4种）进行了射频消融治疗。患者计划随访2年，于1、3、6、12、18、24个月分别测量诊室血压，平均下降值为20/10，24/11，25/11，23/11，26/14和32/14mmHg，有效率92％，2年内收缩压，舒张压下降效果显著（p=0.002）。随访6月时肾血管CT、MRA、多普勒均未提示与该治疗相关的肾动脉狭窄和动脉瘤，未发现肾功能恶化（包括血清肌酐翻倍、发展至慢性肾脏病IV期以上和需要透析）。从该试验受试者eGFR改变来看，相比控制不佳的高血压对肾功能的影响【25】，肾动脉交感神经射频消融治疗能有效减缓高血压对肾功能的损害进程。

　　Esler等人随后进行了名为Symplicity HTN-2的肾交感神经消融治疗顽固性高血压的随机对照研究【26】，该研究入选106名患者，随机分为射频消融治疗组（n=52）和对照组（n=54）。射频消融治疗组血压平均值178/97mmHg，对照组178/98mmHg。至6个月时，交感神经消融术组患者血压平均改变-32/-12mmHg（标准差23/11mmHg）对照组平均改变+1/0mmHg（标准差21/10mmHg）。两治疗组之间血压相差33/11mmHg（P<0.0001）。交感神经消融术组收缩压至少降低10mmHg的患者比例为84％，而对照组为35％（P<0.0001）。射频消融治疗中未发生显著不良反应，随访期间两组患者的肾功能均无明显变化，6个月后在消融治疗患者中随访肾血管影像学未见进展性病变。该研究提示，导管消融术可作为一种安全有效的手段选择性应用于治疗药物难以满意控制的高血压患者。

　　以上基础和临床研究已初步证实了肾动脉交感神经消融治疗的血管安全性及肾脏安全性，以及其降压效果在两年内的持续性【27】。该治疗方法已得到各国临床研究人员的广泛重视，各项临床研究正在积极开展之中。如Voskuil等【28】在荷兰首次尝试用该疗法于2010年对11名平均诊室血压203/109±32/19mmHg的顽固性高血压患者进行治疗，1个月随访诊室平均血压下降显著25/12±12/11mmHg （p<0.01）。血浆肾素活性无显著改变（p=0.43），但醛固酮水平下降明显（p=0.03），影像学无肾血管损伤表现。

　　综上所述，肾动脉交感神经射频消融治疗顽固性高血压在临床上已经取得了可靠的阶段性成果。在肯定其降压效果的同时，研究人员一方面应着眼于随访患者的远期预后，包括血压和靶器官损害情况，以验证其长期有效性。另一方面应更深层次地验证该疗法对交感神经系统和RAAS的抑制作用，特别是探究这种作用是否为不可逆性。相信随着研究的深入。交感神经消融治疗将有望成为高血压治疗史上的里程碑。