一、引言
　　母婴传播是HBV感染的主要途径[1]，在我国，30％～50％慢性乙型肝炎患者是通过母婴传播途径感染的，[2]，因此，阻断母婴传播是控制我国乙肝流行的关键手段。如何更好地实施母婴阻断，目前国内外尚未达成完整的共识，本文就非特异性预防治疗、特异性治疗方法、母婴传播方案选择以及阻断疗效评价等加以论述，以期最终达成HBV母婴传播阻断共识。
　　二、非特异性预防治疗
　　1、孕前咨询指导：
　　对于慢性HBV感染且希望怀孕的女性，若妊娠前符合抗HBV治疗指征者，可给予抗病毒治疗，待抗病毒应答后停药满6个月方可考虑妊娠。对于不符合抗HBV指征的患者，如其HBV DNA载量较低（HBsAg阳性患者HBV DNA小于10^5拷贝/ml，或HBeAg阴性患者HBV DNA小于10^4拷贝/ml），无明显肝脏纤维化，此类患者可推迟至分娩后再进行抗病毒治疗。此类患者在妊娠过程中应监测HBV DNA，如患者HBV DNA上升至大于10^7拷贝/ml，则应在妊娠中晚期应用妊娠B级药物降低HBV DNA载量，减少母婴传播风险。
　　2、提倡健康的生活方式：提高孕产妇的健康防治知识：孕期应增加营养，避免过劳，均衡营养，加强身体锻炼，限制剧烈运动，避免腹部碰撞挤压和震荡，保护胎盘屏障，避免高危行为，戒烟酒。
　　3、正规产检和肝脏检查：整个妊娠的产前检查一般要求是9～13次。怀孕初期即应进行初次检查，停经28周以内，每隔4周检查1次，怀孕28～35周间，每隔2周检查一次，35周以后每周检查1次。HBV感染孕妇是高危孕妇，应适当缩短产检时间，有异常情况，必须按照专科医生推荐的复诊日期定期检查。产前检查时，医师要详细询问孕妇以往月经周期和全面健康情况，有否有不良分娩史，认真询问近期有无发热、感染病史及有无肝功能异常的病史，全面评价肝脏的健康状况，预测能否安全度过孕期。
　　4、分娩期措施：注意产时补充能量，减少产妇体力消耗。轻症肝炎患者按产科指征选择分娩方式。重症肝炎孕产妇，积极保守治疗24～48小时后，行剖宫产术分娩。分娩时防止产道损伤，避免或减少新生儿产伤、窒息及羊水吸入，减少母婴传播。
　　5、产后迅速脱离污染环境：导致母婴传播的因素包括婴儿暴露于宫颈分泌物及产妇的血液中，因此，新生儿娩出后应立即流动温水清洗，使其尽快脱离污染环境，减少感染机会。
　　三、特异性治疗方法
　　（一）免疫治疗
　　HBeAg阳性和阴性孕妇经母婴传播导致婴儿HBV感染的概率分别约为90％和40％。经胎盘的传播在母婴传播的构成比≤5％。导致经胎盘传播的危险因素包括产妇HBeAg阳性、HBsAg高滴度、HBV DNA高载量。对于HBsAg阳性的孕妇，无论HBeAg是否阳性或病毒复制水平高低，围产期传播的机会不会因生产方式而改变。新生儿在产后24小时内接种HBV疫苗可以使母婴传播的风险减少约80％，且应在产后24小时内注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）（最好在6小时之内）有助于降低母婴传播的风险。
　　1、主动免疫――HBV疫苗
　　一项Meta分析[3]显示，与未接种HBV疫苗的婴儿相比，接种过HBV疫苗者发生母婴传播的相对风险为0.28（95％ CI：0.2C0.4）。单独HBV疫苗（即不用HBIG）主动免疫可用于一些孕妇HBsAg检测困难的偏远地区。一项随机、安慰剂对照的临床试验结果表明，对HBsAg和 HBeAg双阳性母亲所产的新生儿，在出生后12小时内不给予HBIG，而按照推荐方案给予3～4次的HBV疫苗注射，可以预防70％～95％的围产期HBV感染。HBV感染高流行地区的调查研究显示，出生后立即注射首次HBV疫苗、第2次在1～2月龄、第3次在6～8月龄注射，可产生高效的主动免疫效应。在孕妇管理方面，所有孕妇应在妊娠早期常规检查HBV标志物。过去6个月内曾经有一个以上或者有HBsAg阳性的性伴侣者，应在分娩时予以复测[9]。
　　2、被动免疫――乙型肝炎免疫球蛋白
　　一项Meta分析显示，与单用疫苗的新生儿相比，加用HBIG被动免疫则可更进一步减少HBV感染的相对风险(0.54, 95％ CI 0.41～0.73）。出生后12～24 h内接受HBV疫苗和HBIG被动免疫，随后完成2～3次连续疫苗注射，可有效预防HBsAg 和 HBeAg双阳性的急性或慢性HBV感染孕妇的母婴传播，其有效率可达85％～95％。虽然临床试验已肯定接种HBV疫苗和HBIG仅在出生后24h内有效，但研究表明，暴露后72h内给予HBIG亦可提供保护作用。HBsAg阳性/HBeAg阴性的母亲所产新生儿接受HBV疫苗和HBIG后预计可以获得与HBsAg、HBeAg双阳性母亲所产新生儿相同水平的保护作用。
　　（二）抗HBV药物及其生殖安全性研究
　　干扰素类和核苷（酸）类药物是目前治疗乙型肝炎的主流药物。大量的临床研究表明，干扰素类和核苷（酸）类药物可基本解决自然状态下急性乙型肝炎的慢性化倾向问题，可以使约80％的慢性乙型肝炎患者的病理过程趋向稳定和逆转。一些临床研究资料提示，核苷（酸）类药物治疗对乙型肝炎相关的失代偿性肝硬化和重型肝炎也有一定疗效。
　　1、替比夫定（telbivudine, LdT）
　　在生殖毒性研究中，雌雄大鼠暴露于人类推荐治疗剂量14倍的LdT时，未观察到有损害生育能力的证据。在临床前研究中，未观察到LdT有致畸作用，亦未发现LdT对胚胎的发育有不良影响。对妊娠大鼠和家兔的研究显示，LdT可以通过胎盘。对大鼠和家兔的发育毒理学研究表明，在暴露剂量分别高出人类推荐治疗剂量的6倍和37倍时，未观察到LdT对胎仔有损害的证据。
　　LdT治疗妊娠期乙型肝炎临床研究的文献较少，它对人类的生殖和发育毒性还需要进一步观察。国内一项研究观察了妊娠晚期慢性乙型肝炎患者使用LdT后对胎儿宫内感染的阻断作用，治疗组31例，自妊娠28～32周开始接受LdT治疗，直到分娩后30天；对照组30例，自妊娠28～32周开始接受同步观察，但不接受LdT治疗，所有婴儿在出生后6小时内和30天均接种HBV疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白，并且在接种HBV疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白之前和7月龄时采股静脉血检查血清乙型肝炎标志物和HBV DNA，结果显示，治疗前两组孕妇血清HBV DNA水平之间无显著性差异，但分娩前治疗组孕妇血清HBV DNA显著低于对照组。治疗组和对照组新生儿出生时血清HBsAg阳性率分别为6.5％和16.7％，两组间无显著性差异；但7月龄时血清HBsAg阳性率分别为0和13.3％，两组相比有显著性差异。治疗组和对照组新生儿出生时分别有8例和9例出现血清肌酸激酶水平升高，未发现母婴有其他不良反应，提示在孕晚期接受LdT抗病毒治疗可安全、有效地阻断HBV的母婴传播。
　　2、替诺福韦 ( tenofovir, TNV)
　　动物实验表明，妊娠3～21周的恒河猴暴露于人类推荐治疗剂量的25倍时，未发现其胎儿显著的发育异常，但观察到有轻微的骨质疏松。在多种动物（猴、鼠和犬等）应用大剂量的替诺福韦酯，婴幼儿动物和少年动物可发生可逆性的骨质矿化障碍、骨密度减低和骨质软化。
　　临床研究对606名孕妇在妊娠头3个月内使用TNV，对336名孕妇在妊娠在3～6个月内使用TNV，结果不仅显示孕妇的HBV DNA得到了有效的抑制，且无明显的副作用。妊娠头3个月内使用TNV的孕妇婴儿出生缺陷率为2.3％，3～6个月内使用者为1.5％，与未使用核苷类药物的对照组是相似的最近美国报道78例艾滋病患者在妊娠期使用TNV，她们的78名新生儿均未获得HIV感染且均未显示有毒性反应。
　　3、拉米夫定（lamivudine, LAM）
　　动物实验中未发现LAM有明显的生殖毒性。大鼠和家兔分别给予LAM达到人类临床推荐剂量的60倍时，均未显示明显的致畸作用。当家兔血药浓度与人类临床推荐剂量血药浓度相近时，其早期胚胎病死率升高；但当大鼠血药浓度达到人类临床推荐剂量血药浓度的60倍时，未见早期胚胎病死率升高。对妊娠大鼠和家兔的研究结果显示，LAM可通过胎盘进入胎仔体内，但均未显示出明显的致畸作用。
　　LAM用于治疗孕妇慢性HBV感染已有较长的历史，但迄今尚未见到拉米夫定相关的生殖毒性和胚胎毒性的临床报道。一项38例HBV感染且已怀孕的妇女，在整个妊娠期内持续服用LAM的临床对照研究显示，未发现妊娠并发症及胎儿缺陷事件，并且无围产期HBV传播事件发生，其HBV感染率与采用常规主动和被动免疫的相同人口相比无明显差异。并且抗病毒治疗的38例孕妇中，有35例无HBV病毒血症，并有10例(26.3％)获得HBeAg血清转换。2例孕妇在妊娠期选择停止拉米夫定治疗，结果在第6个月进展为活动性肝炎（ALT异常）。在一项多中心临床对照试验中，89例和61例慢性乙型肝炎患者于妊娠32 ± 2周至分娩前后4周分别接受LAM治疗和同步随访，所有婴儿出生后均接种HBV疫苗，部分婴儿出生24小时内注射乙型肝炎免疫球蛋白200U，婴儿出生后52 周检测乙型肝炎病毒学指标，结果显示LAM组母亲血清HBVDNA不可检测率（98％）显著高于对照组（31％）；拉米夫定组婴儿血清抗-HBs阳性率（84％）显著高于对照组（61％）；两组母婴不良事件发生率相似，均无严重不良事件发生。提示妊娠晚期使用LAM抗病毒能够安全、有效地降低母亲血清HBV DNA载量，降低HBV的母婴传播风险。
　　4、其他抗病毒药
　　（1）恩替卡韦（entecavir, ETV）：在人类推荐剂量的35倍时，ETV会导致啮齿类和犬出现了输精管的退行性改变。在人类推荐剂量的3100倍时，ETV会致大鼠胎鼠体重降低、鼠尾和脊椎形态异常及骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到胎鼠有多余的腰椎和肋骨形成，且大剂量亦可致胎兔骨化水平降低及多余的肋骨形成。
　　（2）阿德福韦 (adefovir, ADV）：妊娠期大鼠静脉注射ADV的剂量为人类推荐治疗剂量的38倍时，不仅能够产生明显的母体毒性，而且能够观察到胚胎毒性和胎仔畸形，表现为全身水肿、眼泡凹陷、脐疝和尾巴扭结的发生率增高。
　　（3）干扰素类药物：动物实验表明干扰素-α和-β具有明显的生殖毒性，表现为剂量相关的排卵停止和流产。临床亦有导致人类先天畸形及先兆流产的报道。
　　因此，不主张在妊娠前6个月以及妊娠的任何时期采用ETV、ADV或干扰素类药物治疗HBV感染的孕妇，也不主张采用这3种药物预防HBV母婴传播。
　　（三）抗HBV药物的妊娠分类
　　HBV携带状态与围产儿死亡率、先天性畸形和低出生体重之间存在显著相关性，孕妇HBV载量状态是不良围产结局的独立危险因素[17]。尽管肝炎可能在分娩后突发，但在妊娠期多数慢性HBV感染孕妇肝脏病变程度较轻。目前对于已经感染HBV、但又希望怀孕的妇女尚缺乏理想的管理措施，美国FDA将用于抗HBV药物分为妊娠B类和妊娠C类两大类（见表1）。
　　表1.  美国FDA批准治疗慢性乙型肝炎药物的妊娠分类
　　药品名称
　　分类
　　用 法
　　Telbivudine（替比夫定）
　　B
　　600mg,1次/日,口服
　　Tenofovir  （替诺福韦）
　　B
　　300mg,1次/日,口服
　　IFN-α（干扰素α）
　　C
　　100～300万U,每日或隔日1次,肌肉或皮下注射
　　Peg-IFN-α （聚乙二醇干扰素α）
　　C
　　180μg,1次/周,皮下注射
　　Adefovir  （阿德福韦）
　　C
　　10mg,1次/日,口服
　　Entecavir  （恩替卡韦）
　　C
　　0.5mg,1次/日,口服
　　Lamivudine（拉米夫定）
　　C
　　100mg,1次/日,口服