一、定义

　　自然流产、通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出。妊娠不足28周，胎儿体重不足1000g；发生率为10－15％。有文献报道为15－20％。

　　复发性流产、指自然流产连续发生3次或3次以上者。（近年倾向于2次及以上）。

　　二、复发性流产的临床分类、

　　根据病因和发病机制，复发性流产有七种因素，可分为非免疫类和免疫类两种类型。遗传学因素、指夫妻双方或一方或胚胎染色体异常所致流产，占人类自然流产中的大多数。

　　解剖学因素、指子宫发育及解剖学异常所致流产，包括先天性畸形、子宫肌瘤和宫腔粘连等。

　　免疫学因素、自体免疫和同种免疫功能失调均可引起重复性流产。复发性流产相关的免疫学因素，包括经典的自体免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征；同种免疫功能失调包括母体细胞毒性抗体、母亲缺乏封闭抗体和自然杀伤细胞功能紊乱等。

　　遗传性易栓症、凝血因子基因突变引起的遗传性易栓症是引起复发性流产的重要原因，但有许多存在凝血因子基因突变妇女的生育史正常，因此，难以确定哪些妇女应该进行易栓症的筛查。（曾发生妊娠8周后或胎心出现后流产，原因不明的复发性流产妇女应进行筛查）

　　内分泌因素、主要包括甲状腺疾病、糖尿病、多囊卵巢综合征和黄体功能不全

　　感染因素、阴道宫颈感染引起早期流产罕见，细菌性阴道病增加流产风险。怀疑生殖道支原体感染的妇女，经验性抗生素治疗优于复杂的细菌培养和多种抗生素治疗。

　　环境因素、吸烟、饮酒和引用浓咖啡是引起流产的主要环境因素。

　　原因不明的复发性流产、通过全面和系统检查后，仍有一半以上的无原因可循，其中多数再次妊娠结局良好。（外源性的孕酮或小剂量阿司匹林治疗原因不明的复发性流产无重要临床价值）

　　三、复发性自然流产的免疫机制  从免疫学角度来讲，妊娠犹如同种异体移植，胚胎与母体之间存在复杂而特殊的免疫学关系。大量研究表明、胎盘分泌的抑制因子及保护抗体、外周免疫无反应性、滋养层独特的主要组织相容性复合体（MHC）表达，补体调节蛋白的表达、母胎界面复杂的激素网络和细胞因子网络的调节作用等因素参与了这一复杂精密的免疫调控。这种关系使胚胎不被排斥，妊娠得以维持。若母儿双方免疫平衡被打破，则引起母体对胎儿的排斥发生流产。

　　四、免疫性复发性流产抗磷脂抗体 几乎所有系统性红斑狼疮发生的胎儿死亡均与抗磷脂抗体有关，它是预测胎儿宫内窘迫或死亡最敏感的指标。尽管复发性流产中，抗磷脂综合征较少见（3-5％），但一经发现应积极治疗。LAC和ACL的检测结果极少发生重叠，价格也比较便宜，是所有复发性流产的妇女常规检测指标。

　　抗核抗体（ANA）和抗甲状腺抗体、多数复发性流产妇女的ANA和抗甲状腺抗体浓度升高，但意义不明，两者检测均无预后价值和有效的治疗方法。

　　抗子宫内膜抗体、结合CA125升高，子宫内膜异位症诊断率75％以上。

　　抗卵巢抗体

　　五、自身免疫性复发性流产诊断标准

　　主要依靠实验室检查。实验室标准有2项、抗凝狼疮因子（LAC）、抗心磷脂抗体（ACL）。如果以上检查结果异常，应间隔6周，至少重复2次，以验证试验结果。

　　抗磷脂综合征（antiphospholipid?syndrome）是一种自体免疫功能失调，具有特异性临床和生化变化的临床疾病，临床诊断标准包括血栓栓塞性疾病（动脉、静脉、小血管）和流产（妊娠10周以内≥3次、妊娠10周以后的死胎、≤34周前的严重子痫前期或胎盘功能不全相关的早产）。

　　与多数重复性流产妇女不同，抗磷脂综合征引起的流产中，约1/3～3/4为死胎（妊娠10周后）。胎儿死亡与胎儿生长迟缓、羊水过少和胎盘功能不全引起的缺血相关。研究证据显示，抗磷脂抗体主要引起血小板（促进黏附）和血管内皮（前列腺素/血栓素在此处代谢的变化引起血管收缩）功能异常和促进血栓形成。血液中抗磷脂抗体也与滋养细胞和内皮细胞表面（连接素）抗血栓性磷脂结合蛋白水平降低相关。病情严重患者，子宫螺旋动脉病变和胎盘梗塞十分常见。胎盘血栓栓塞形成是抗磷脂综合征妇女发生晚期流产的重要机制，但却难以解释早期妊娠（10周前）发生的流产，因此时母体动脉与绒毛联系已经建立。

　　六、自身免疫型复发性流产的治疗

　　抗磷脂综合征的治疗，包括抗血小板药物（阿司匹林）、抗凝药物（肝素）和免疫抑制剂（强的松和免疫球蛋白）。研究发现，肝素疗效优于阿司匹林，而阿司匹林与肝素合用优于二者单独使用。联合方案包括计划妊娠时开始服用阿司匹林（75～85mg/d），确立妊娠后，开始给予未分溜肝素治疗（5000~10000U，皮下注射，2次/天）。但以上治疗并不能完全消除妊娠并发症（早产、胎膜早破、宫内发育迟缓、胎儿死亡、子痫前期和胎盘早剥），此外，还可引起胃出血和骨质疏松症。

　　有学者的观点如下

　　自身抗体导致的流产为免疫高反应型，采用小剂量、短疗程、个体化免疫抑制和抗凝疗法，具体用法如下。

　　1、 免疫抑制疗法、采用小剂量泼尼松（5mg/d）。

　　用药指征、抗磷脂抗体持续阳性或呈中、高水平；

　　用药时间、自确定妊娠开始；

　　疗程、长短根据抗磷脂抗体水平变化、频繁出现阳性或持续阳性者用药至妊娠结束；用药期间抗体水平转阴1～2个月可考虑停药。

　　合并系统性红斑狼疮（SLE）者，泼尼松用药剂量及用法根据SLE治疗方案。

　　2、 抗凝疗法、采用小剂量阿司匹林和（或）低分子肝素。

　　阿司匹林指征、适用于血小板激活状态者、血小板聚集试验和（或）α2颗粒膜蛋白（GMP2140）水平增高；

　　用药时间、从确定妊娠开始至产前3d；

　　剂量、药物起始剂量为25mg/d,后继用量根据控制血小板聚集试验在35％～75％/ml之间所需要的剂量调节，一般用量在25～75mg/d之间。

　　低分子肝素指征、适用于D2二聚体水平≥1.0μg/ml的高凝状态者

　　用药时间、从确定妊娠开始至产前3d;妊娠期间密  检测D2二聚体水平变化；

　　免疫性复发性流产

　　同种免疫型、该型流产的诊断是排除性诊断，即排除染色体、解剖、内分泌、感染以及自身免疫等方面的病因，未能发现其他导致流产的原因，称之为同种免疫型，也可称为原因不明复发性流产，约占免疫性不孕的2/3。目前被认为与孕期母体对胎儿父系抗原呈低识别和（或）低反应，以致无法产生足够的保护性抗体或封闭抗体而胎儿遭排斥。

　　同种免疫性复发性流产诊断标准

　　连续3次或3次以上流产史，而无活产、死产、死胎史；常规病因筛查均未发现染色体和解剖异常，也无感染、内分泌及自身免疫性疾病。

　　同种免疫性复发性流产实验室检查

　　夫妇HLA相容性增大，即夫妇共享2～3个组织相容性抗原，导致母体对胎儿抗原呈低识别、低反应，无法产生足够的保护性抗体或封闭性抗体，而使胎儿遭受免疫打击流产。

　　人类白细胞抗原（HLA）、

　　夫妇HLA相容性增大，即夫妇共享2～3个组织相容性抗原，导致母体对胎儿抗原呈低识别、低反应，无法产生足够的保护性抗体或封闭性抗体，而使胎儿遭受免疫打击流产。

　　封闭抗体（BA）、

　　在正常孕妇的血清中，存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，它可抑制淋巴细胞反应（MLR），封闭母体淋巴细胞对培养的滋养层的细胞毒作用，防止辅助T细胞识别胎儿抗原的抑制物，并可阻止母亲免疫系统对胚胎的攻击。故称其为封闭抗体（blocking?antibodies，BA）。

　　目前发现的封闭抗体主要有以下几种、

　　1、抗温B细胞抗体、为抗胎儿B淋巴细胞表面HLA－D/DR抗体；

　　2、抗冷B细胞抗体、系非HLA冷B抗体；

　　3、抗特异性抗体、对母体辅助T细胞表面HLA－D/DR受体的基因抗体。

　　4、抗TLX抗体、是对绒毛及淋巴细胞共同抗原的抗体，可封闭混合淋巴细胞反应；

　　5、抗Fc受体的抗体、为封闭丈夫B淋巴细胞上Fc受体的非细胞障碍性抗体；

　　6、抗父体的补体依赖性抗体（APCA）。

　　封闭抗体的可能作用机制、

　　体外研究显示妊娠时母体可产生致敏T细胞，它能破坏胚细胞。但致敏T细胞的杀伤功能可被特异性抗体所抑制，然而习惯性流产的妇女80％-90％测不到这种特异性的封闭抗体，体内存在未被抑制的细胞毒细胞。这些细胞可直接作用于胚胎，或通过释放炎性介质间接损害胎儿或胎盘，而导致流产。

　　免疫效应细胞、目前研究最多的是T细胞和NK细胞。

　　CD56+CD3+T细胞比例下降；CD56+CD16+NK细胞增高，CD56+CD16-NK细胞减少。辅助T细胞因子、Th1和Th2。Th1以分泌IL-2,IFN-γ及TNF-α、TNF-β、IL-12等为主，直接或间接地损害早期胎盘细胞。Th2以分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及IL-13等为主。主要介导细胞免疫产生和同种排斥反应的免疫耐受。

　　Th1/Th2升高不利于妊娠维持。

　　同种免疫型复发性流产的治疗

　　采用小剂量淋巴细胞主动免疫疗法、

　　免疫原、可为患者丈夫或无关第三个体淋巴细胞（男性或女性均可使用），两者效果无差异；

　　疗程、从孕前开始，孕前主动免疫2次为一个疗程，孕后再主动免疫一个疗程；

　　注射方法、淋巴细胞总数20～30×10?6,皮下注射，间隔3周；

　　怀孕时机、第一疗程结束后，鼓励患者在3个月内妊娠，如获妊娠则再进行1个疗程。如未妊娠则在排除不育症的情况下，重新进行1个疗程免疫。

　　淋巴细胞主动免疫疗法可能的作用机理、

　　用特异性抗原作为致敏原，通过致敏反应促使患者产生个体特异性因子，提高患者的免疫反应性，防止了胚胎或胎儿父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤。

　　尚无对母体及后代有明显副作用的报道。我们观察到免疫疗法的后代出生体重、出生后生长发育和智力，与正常对照组子代无差异，证实免疫疗法是安全、有效的。

　　同种免疫型合并自身免疫性复发性流产的治疗

　　同种免疫型患者应该检测是否有血小板激活状态及高凝状态，如有，则应在主动免疫基础上联合抗凝治疗方案，阿司匹林和（或）低分子肝素。

　　具体方案、

　　①　同种免疫型不伴有血小板聚集性增高和高凝状态、应用主动免疫。

　　②　同种免疫型伴有血小板聚集性增高、应用主动免疫和阿司匹林。

　　③　同种免疫型伴有高凝状态、应用主动免疫和低分子肝素。

　　④　同种免疫型伴有血小板聚集性增高和高凝状态、应用主动免疫、阿司匹林和低分子肝素。

　　关于输注免疫球蛋白（intravenous?immunoglobulins,VIG）

　　1988年IVIG国外开始用于复发性流产的治疗；是一种被动免疫疗法；目的是用IVIG中的抗体阻断抗体介导的免疫损害。

　　研究认为，小剂量阿斯匹林联合应用IVIG比单用阿斯匹林显示出较好的疗效，同时发现，IVIG的治疗效果有剂量依赖性。

　　有人提出适宜的病例选择和合理的治疗时间是IVIG治疗成功的关键。

　　关于IVIG的治疗有待进一步研究。