难治性肾病综合征(RNS)临床治疗棘手，若长期蛋白尿得不到有效控制或病情反复发作，易引起肾小球硬化及肾间质纤维化，导致慢性肾衰竭(CRF)，是慢性肾脏病(CKD)的严重类型。因此探讨其更合理、有效的治疗，尽可能达到完全缓解对于延缓肾功能的恶化具有重要的意义。

　　一、RNS的定义

　　RNS的定义目前国内无统一意见，一般认为是原发性肾病综合征(NS)经标准剂量泼尼松治疗8到12周出现“激素抵抗”、“部分效应”以及减量过程中出现“激素依赖”、“反复发作”以及不能耐受激素治疗者。①激素抵抗：指足量的泼尼松(成人1mg/Kg/d，儿童为1.5到2.0mg/Kg/d)出现蛋白尿无明显减少或减少没有脱离NS者，局灶阶段硬化(FSGS)使用激素治疗3到4个月甚至6个月无效才判断为激素抵抗。②部分效应：经标准剂量泼尼松治疗8到12周后虽脱离NS，但还不能完全缓解者。③激素依赖：用泼尼松治疗后，尿蛋白显著减少甚至转阴，但在激素减量过程中(尚未达到维持剂量)，NS又复发，再加大激素剂量仍然有效。④反复发作：指NS患者经用泼尼松治疗缓解后，半年内复发2次，一年内复发3次者。⑤激素不能耐受：NS同时伴有消化性溃疡、活动性结核、活动型肝炎、青光眼、糖尿病不能耐受激素治疗者。

　　二、RNS常见原因分析

　　RNS导致难治的原因复杂，不同患者有不同的原因，对于同一患者，在不同时间可能有不同原因。既可因患者本身疾病性质所决定，也可因治疗不规范所导致。综合归纳如下：

　　1、 激素使用不规范

　　(1)激素剂量不足：激素可干扰蛋白、脂肪、糖代谢(导致向心性肥胖，青年女性不愿意接受)暗疮、多毛、消化道出血，免疫抑制易发感染等副反应。有的患者起始量不足，没有按标准剂量。

　　(2)激素减量过快：临床NS经激素治疗有效后，最大剂量不到8-12周，FSGS不到3-4个月，尿蛋白提前转阴后不到2周就开始减量。减量每2-3周减10％，也就是2-3周减1片强的松，有的每周减1片，直至停药，激素减量过快是NS复发原因之一，有的反复发作，成为RNS。

　　(3)激素维持时间不够者：对激素治疗有效的NS患者，当激素减量至维持剂量后，应用维持剂量6-8个月，强的松总疗程1.5-2年。激素维持时间不足，是导致NS对激素敏感的患者变成RNS的常见之一。

　　2、 激素使用方法不当

　　(1)重度浮肿者使用口服强的松：NS重度浮肿，胃肠道也高度浮肿，此时口服强的松后，胃肠道吸收利用度显著下降，达不到有效的血药浓度，影响激素的疗效。

　　(2)肝功能不好的患者使用口服强的松：强的松本身无治疗作用，需在肝加氢转化为强的松龙后，才有生物学效应。因此肝功能不好者口服强的松效果不好。

　　(3)药物的相互作用使激素药物浓度下降，若患者有慢性疼痛，正在使用能增强微粒体细胞色素P450加单氢酶活性药物如利福平、卡马西平、苯妥英钠、亚胺培南、喹诺酮可使激素代谢加快，血药浓度降低，药效下降。

　　3、合并感染

　　各种感染都可导致NS患者对激素不敏感，或对激素敏感的NS患者，治疗过程中出现感染而变得不敏感。糖皮质激素(GC)是通过与胞浆内中的糖皮质激素受体(GR)结合形成GC-GR复合体进入细胞粒中，与糖皮质激素反应(GRF)结合而发挥其生物学效应。而感染产生一系列的炎症因子，包括白介素1β(IL-1β)，肿瘤坏死因子α(TNF-α)等。

　　可活化核转录因子激活蛋白和核因子Kβ及NF-Kβ能抑制GC-GR复合体与GRF结合，从而使激素的生物学效应降低，NS常见的感染如呼吸道、消化道、泌尿道感染，还有隐匿的感染如牙髓炎、额窦炎、骨髓炎等。

　　4、合并血栓

　　深静脉血栓是NS常见并发症，尤其是膜性肾病(MN)，当血浆白蛋白≤20g/L时，易形成肾静脉血栓，会影响肾脏的血液循环，即使激素和其他免疫抑制剂的血浆浓度不低。但到达肾组织的药物有限，而导致RNS。另外，有些肾内微小血栓，也是导致RNS的原因之一。

　　5、合并急性肾功能衰竭

　　NS血浆容量下降，再加上急性胃肠炎等脱水原因，导致血容量急骤下降，可出现肾前行急性肾衰竭(ARF)或高度浮肿、肾间质水肿、肾小球率过滤降低，或大量蛋白尿，导致肾小管堵塞，甚至NS原发病加重，合并新月体肾炎时都可发展至ARF。

　　6、基因突变

　　今年报道：HPHS1基因突变导致肾小球浆细胞的Nephrin蛋白异常，Nphsz基因突变导致肾小球足细胞的Podocin蛋白异常，CDαHP基因突变导致CDα相关蛋白异常，ACTIN4基因突变导致肾小球足细胞骨架蛋白α-辅助蛋白4蛋白异常，均可导致RNS。

　　7、严重的病理类型

　　大量的临床经验的循证医学证明：严重系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)、FSGS、MN、膜增生性肾炎(MPGN)，往往对激素反应差，易成为RNS，虽然微小病变(MCD)对激素敏感，但易复发，也易导致RNS。

　　三.RNS中西医结合治疗

　　(一)一般治疗：休息、高热量、低盐(3g/d)、适量蛋白饮食(0.8-1g/d)、适量限水。

　　(二)对症治疗

　　1、利尿：袢利尿剂与保钾利尿剂合用。

　　顽固性水肿：(一)低分子右旋糖酐扩容后在给与速尿20-40mg静滴。

　　(二)血浆白蛋白扩容后给予速尿120mg静滴。

　　输白蛋白的问题

　　①严重低蛋白血症，高度水肿又少尿(<400ml/d).

　　②高度水肿利尿剂无效。

　　③高度水肿利尿后出现头晕眼花、血压下降、心率增快等血容量不足的出现。

　　④输完白蛋白立即输注速尿。

　　⑤严重心衰慎用。

　　2、 减少蛋白尿

　　大量蛋白尿→肾小球高滤过→肾小管间质损伤→肾小球硬化。

　　ACEI和ARB有降压以外的肾脏保护作用。

　　ACEI：洛汀新10mg/d。

　　ARB：代文或安博维 1-4粒/d。

　　ARB要大剂量，但肾动脉狭窄和高钾血症禁用。

　　3、降脂：高脂血症≥半年要降脂治疗。

　　胆固醇增高：他汀类(来适可、舒降之)

　　甘油三酯增高：贝特类(利必菲 0.25mg Qd)

　　(三)规范使用激素和给药途径

　　对激素使用不规范引起的RNS患者，要调整不合理激素治疗方案和给药途径，按照正规方案治疗。

　　① 起始量足：(成人1mg/Kg/d，儿童为1.5到2.0mg/Kg/d)8-12周

　　② 减量缓慢：足量治疗2-3周后减原药量10％

　　③ 长期维持：小剂量(0.5mg/Kg/d)6-8个月，维持量(0.2mg/Kg/d)10-12个月。

　　④ 严重水肿者静脉给药。

　　⑤ 肝功能异常者用甲基强的松龙口服。

　　⑥ 尽量避免使用细胞色酶p450激动剂的药物，如卡马西平、利福平等。

　　(四)细胞毒剂和免疫抑制剂

　　对激素不能耐受及使用足量激素8-12周出现激素抵抗、部分效应、反复发作可根据情况加用下列细胞毒剂和免疫抑制剂。

　　1、环磷酰胺(CTX)是国内外最常用的细胞毒类药物。在体内被肝微粒细胞羟化，产生有烷化作用的代谢产物，有较强的免疫抑制作用。多用于激素抵抗和常复发性RNS。用法①2 mg/Kg/d，分2次服用。②200mg隔日静脉注射。③8-12mg/Kg/次，每月2次。总量150 mg/Kg/d。副作用：骨髓抑制、中毒性肝损害、性腺抑制(尤其男性)、脱发、胃肠道反应及出血性膀胱炎。

　　注意：①外周血白细胞低于4000和肝功能异常缓用。②不能超过总量，1年使用一次。③静脉用药只能上午用，不能晚上用。

　　2、环孢素A(CsA)选择性抑制辅助性T细胞和T细胞毒应细胞，作为二线药用于激素和细胞毒无效的RNS。2-5mg/Kg/d，分2次空腹口服。副作用：肝肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛及牙龈增生。

　　注意：①起始量不要太大，2-3 mg/Kg/d起量，效果不明显可加量，但不超过5 mg/Kg/d。②6-9个月才判断有无效果。③谷值MCD80-120ng/ML，FSGS125-175 ng/ml。峰值：400-600ng/ml。

　　3、 FK506

　　神经钙蛋白抑制剂，与CsA是同类药物，不同的是还能抑制IL-10的表达，FK506的作用较CsA强100倍，多用于肾移植，没有用于RNS循证医学证据。建议用量：0.08-0.12 mg/Kg/d，分2次空腹用。

　　副作用：面部粗糙、皮肤粗糙、多毛症、高脂血症、糖耐量受损、神经毒性、感染、恶性肿瘤、血栓、高尿酸等。

　　注意：①说明书上还有没有适应症。②用量还在探索，黎磊石院士2-3mg/d。

　　诺华推荐0.08-0.12mg/Kg/d。③谷值3-5ng/ml。

　　4、骁悉(MMF)：

　　在体内代谢物为霉酚酸后者为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，抑制鸟嘌呤核苷酸代谢的经典合成途径。故抑制Tβ细胞增殖及抗体形成达到治疗目的。作为二线药用于RNS伴有肝功能异常、糖尿病、股骨头无菌性坏死不能耐用激素者和激素+CTX无效的患者。