多发性骨髓瘤(multiple myeloma , MM) 是常见的一种血液系统恶性疾病，如何对MM患者进行个体化治疗一直是临床血液病工作者思考的一个问题。目前美国国家癌症综合网络（NCCN）根据MM患者的总体治疗策略，将MM患者分为适合于造血干细胞移植和不适合于造血干细胞移植两大类。2008年国际骨髓移植登记处的资料显示，MM是目前每年完成移植病例数最多的恶性血液肿瘤，其中近90%为自体造血干/祖细胞移植（AHSCT）。MM移植指征主要根据患者年龄、脏器功能和体能状态来综合决定。适合造血干细胞移植MM患者的治疗程序主要包括诱导治疗的选择、移植时机的确定、合适干细胞移植方式的应用与移植后维持治疗等主要部分。本文仅对适合于造血干细胞移植MM患者的个体化治疗决策进行讨论。北京301医院血液病科黄文荣

    移植前的诱导治疗方案选择

    诱导治疗疗效直接影响其后进行的自体造血干细胞移植疗效。Bologna 96临床研究证实，诱导治疗有反应者，单次和双次AHSCT的CR/nCR率分别为52%和73%，而对诱导治疗无反应者，单次和双次AHSCT的CR/nCR率仅为11%和12%。因此，适合造血干细胞移植MM患者的诱导治疗方案应该达到以下几个目标：快速控制疾病，力争最大限度的缓解；尽可能恢复疾病相关损伤（如肾功不全等）；力求治疗副作用最小；降低疾病早期死亡；最低限度地影响干细胞采集。

    适合造血干细胞移植的诱导治疗方案应该根据患者状况、肿瘤危险度和治疗方案三方面因素进行综合衡量来选择。患者因素包括患者年龄、体能状态、MM相关并发症及伴随疾病等主要因素。肿瘤因素主要包括与MM预后有关的细胞遗传学危险因素分层情况及肿瘤负荷等。Mayo医学中心将活动性MM根据细胞遗传学情况分为高危、中危和标危组，高危组特征为 Del 17p、t(14;16)和t(14;20)；中危组为t(4;14)、Del 13和亚二倍体；标危组特征为超二倍体、t(11;14)和t(6;14)。具有t(4;14)及Del 13等遗传学异常的MM细胞对沙力度胺等抗血管生成药物疗效欠佳，沙力度胺联合地塞米松治疗t(4;14)和Del 13异常MM患者的CR/nCR率仅8.5%和12%，联合硼替佐米后CR/nCR率分别提高到40%和39% ，但硼替佐米并不提高具有Del 17pMM患者的诱导缓解率。随着近年来沙利度胺、来那度胺及硼替佐米等药物的应用，MM 的诱导治疗反应率得到了明显提高，早期VAD、M2方案诱导治疗的VGPR率不到20%，而硼替佐米联合沙利度胺与地塞米松的VGPR率近70%，硼替佐米联合来那度胺、地塞米松的RVD方案的VGPR更是高达80%。由于MM患者大多进行自体造血干细胞移植，选择准备移植MM患者的诱导治疗方案除了考虑到患者因素、肿瘤特征和方案本身的疗效以外，还应注意到方案对干细胞质量的影响。除了马法兰等烷化剂会影响干细胞以外，新药来那度胺的应用也会对干细胞产生累积毒性，应用来那度胺的MM患者最好在最初用药的6个月之前采集自体干细胞，目前的临床研究尚未发现沙利度胺和硼替佐米对MM患者干细胞采集有明显影响。关于适合造血干细胞移植MM患者的诱导治疗方案，NCCN2010年的推荐主要为硼替佐米、地塞米松、阿霉素、沙利度胺及来那度胺几种药物的不同组合方案。

    造血干细胞移植时机

    当适合于进行造血干细胞移植的患者通过诱导治疗获得良好疗效后，什么时候进行造血干细胞移植就成为一个特别值得关注的问题。Fermand JP等报道，一旦患者诱导治疗获得良好疗效后即进行自体造血干细胞移植的早期移植优于病情进展后再进行移植的晚期移植方式，虽然早期自体造血干细胞移植的总生存率（OS）为64.6月，晚期移植者OS为64月，早期移植与晚期移植的OS无明显差异；但早期移植的移植相关死亡率（TRM）为9%，而晚期移植者为14%，并且早期移植者无症状、无治疗相关毒性的生存时间明显长于晚期移植者。欧洲骨髓移植登记处（EBMT）报道[8]，进行减低剂量异基因造血干细胞移植（RIC allo-HSCT）多发性骨髓瘤患者，如果移植在第一次缓解期进行，无论OS、还是无疾病进展生存（PFS） 都明显优于非第一次缓解移植的患者。病程在1年内进行RIC allo-HSCT的MM患者，其OS、PFS显著长于病程1年后移植的患者，而且TRM也明显低于病程1年后移植的MM患者。因此，无论考虑进行自体造血干细胞移植还是异基因造血干细胞移植，均应该在MM患者通过诱导治疗控制病情后尽早进行。

    造血干细胞移植方式的选择

    目前治疗MM的造血干细胞移植类型主要有如下四种：单次自体造血干细胞移植（AHSCT）、双次自体造血干细胞移植（DAHSCT）、单次自体造血干细胞移植续贯减低剂量异基因造血干细胞移植（AHSCT +RIC allo-HCT）和清髓性异基因造血干细胞移植（MAC Allo-HCT）。移植方式的选择主要应该根据患者的年龄、体能状态、肿瘤危险度分层、治疗反应和供者情况等多方面因素来决定。

    单次自体造血干细胞移植   IFM 90研究报告，对于MM患者而言，无论治疗反应率还是OS与PFS，AHSCT均明显优于单纯常规剂量化疗。因此，年龄65~75岁以下、生活能自理、器官功能无明显受损的MM患者，均推荐进行AHSCT以延长患者生存和提高生活质量。由于MM患者治疗后的反应深度与病情进展时间密切相关，因此，有学者力求通过增加AHSCT的预处理强度来增加患者的治疗反应深度以改善患者移植疗效。但Moreau P等[9]发现，AHSCT中马法兰联合全身放疗（TBI）并没有增加缓解率，患者的OS和EFS反而下降。等也发现，与马法兰200相比，其它血液肿瘤移植中常用的预处理方案BU/CY也没有增加疗效，BU/CY组的生存率反而明显低于马法兰200。故目前马法兰200 mg/m2已经成为AHSCT公认的预处理方案。近来的研究显示，如果患者既往应用硼替佐米的过程中未发生严重的神经毒性等毒副反应，在预处理方案中马法兰联合硼替佐米能够显著增加AHSCT的疗效。因此，对于合适的MM患者，AHSCT预处理方案可以考虑马法兰联合硼替佐米。

    双次自体造血干细胞移植    适合于AHSCT的MM患者是否需要进行双次自体造血干细胞移植应根据第一次移植的疗效而定。2003年新英格兰医学杂志发表IFM 94研究报告，DAHSCT的7年OS和EFS分别为42%和20%，而单次AHSCT后的7年OS和EFS分别为21%和10%，DAHSCT明显优于单次ASHCT。因此，双次自体造血干细胞移植（DAHSCT）曾一度被认为是适合移植多发性骨髓瘤患者的标准治疗措施。但是，双次自体造血干细胞移植与单次自体造血干细胞移植疗效的分层分析发现，如果MM患者在第一次移植没有达到非常好的部分反应（VGPR）以上疗效，需贯第二次移植中能增加缓解程度和获得生存优势，7年OS从单次AHSCT的11%提高到DAHSCT的43%；若MM患者在第一次移植中获得了VGPR以上疗效，则不能进一步从需贯的第二次移植中增加缓解程度和获得生存优势。随后，Bologna 96临床研究也证实，虽然DAHSCT的总体疗效明显优于单次自体造血干细胞移植，但如果MM患者在首次移植后获得nCR或CR以上疗效，就不能再从第二次自体造血干细胞移植中获益。因此，自从2007年以来，NCCN指南就推荐适合自体造血干细胞移植的患者，如果第一次移植未到达VGPR以上疗效，建议进行第二次自体造血干细胞移植；而在第一次移植达到了VGPR以上疗效，则建议不再进行第二次自体造血干细胞移植。Desikan KR等[11]比较研究了DAHSCT患者第二次移植预处理方案，如果在马法兰200 mg/m2的基础上，加用全身放疗（TBI）或环磷酰胺（Cy）增加预处理强度并没有提高完全缓解率，由于预处理毒性的增加反而使OS和EFS明显下降，MEL组中位OS和EFS分别为76和61月，MEL+TBI组分别为25和15月，MEL+Cy组分别为39和27月。因此，MM患者进行第二次HSCT的预处理方案仍以马法兰200 mg/m2为宜。

    单次自体造血干细胞移植续贯减低剂量异基因造血干细胞移植（AHSCT +RIC allo-HCT）   虽然自体造血干细胞移植为MM患者的主要移植方式，但是AHSCT并不能治愈MM，患者多在10年内会发生疾病进展而危及生命。因此，如何治愈MM一直是血液病学家所思考的问题。Bruno B等研究发现，对于年龄小于65岁的MM患者，根据患者有无HLA配型相合的同胞供者及患者意愿分成两组，一组接受双次自体造血干细胞移植（DAHSCT），另一组接受单次自体造血干细胞移植续贯减低预处理剂量的HLA相合同胞供者异基因造血干细胞移植（AHSCT+RIC Allo-HSCT），两组患者的TRM无明显差别，DAHSCT组CR率为26%，PR为63%，AHSCT+RIC Allo-HSCT组CR率为55%，PR为31%；DAHSCT组疾病相关死亡明显高于AHSCT+RIC Allo-HSCT组，DAHSCT组的中位OS和EFS 分别为54和29月，而AHSCT+RIC Allo-HSCT 组则为80和35月。PETHEMA临床研究也证实，AHSCT+RIC Allo-HSCT组CR率明显高于DAHSCT组，AHSCT+RIC Allo-HSCT组CR率明显高于DAHSCT组，AHSCT+RIC Allo-HSCT组的PFS也高于DAHSCT组。欧洲骨髓移植登记处(EBMT)有关MM患者进行RIC Allo-HSCT的资料显示，预处理方案含马利兰或抗淋巴细胞球蛋白（ATG）为预后不良因素，预处理方案为马利兰者3年OS明显低于非马利兰者（18% VS 47%），预处理方案含ATG的患者3年OS明显低于无ATG者（14.8% VS 46.2%）。MM患者进行RIC Allo-HSCT的预处理方案以马法兰联合氟达拉宾为佳。

     清髓性异基因造血干细胞移植  对于MM患者而言，虽然AHSCT+RIC Allo-HSCT组较DAHSCT提高了缓解率，改善了生存率；但与清髓性异基因造血干细胞移植（MAC Allo-HSCT）相比，RIC Allo-HSCT移植后的疾病复发和进展率明显高于MAC Allo-HSCT，长期无病生存率MAC Allo-HSCT优于RIC Allo-HSCT，而MAC Allo-HSCT与RIC Allo-HSCT的急慢性GVHD发生率并无明显差异。与自体造血干细胞移植相比，MAC Allo-HSCT 移植后的复发率也显著低于HSCT，PFS显著高于HSCT组，尤其值得关注的是，MAC Allo-HSCT组在移植5年后出现生存的平台优势。因此，对于年龄相对较年青（如45岁以下患者）、肿瘤分组为高危预后不良组并有HLA相合同胞供者，MAC Allo-HSCT是值得考虑的。但MM患者进行MAC Allo-HSCT的移植相关死亡率（TRM）较高，1年TRM近40%，虽然随着移植技术和支持治疗的的改进，TRM有所下降，但仍是MM患者进行MAC Allo-HSCT需要克服的主要问题。因此，MAC Allo-HSCT应用于MM的治疗需要慎重。对于适合于进行MAC Allo-HSCT的MM患者而言， Hunter HM等[16]报道，预处理方案Mel/TBI优于Cy/TBI。Mel/TBI为预处理方案组CR率为64.7%，5年疾病复发/进展率36.7%，而Cy/TBI为预处理方案组CR率为47.2%，5年疾病复发/进展率80.8%。

    自体造血干细胞移植后的维持治疗

    MM患者在移植后维持持续的缓解对于延长生存具有重要意义。TT1临床研究显示，在AHSCT后能够维持3年持续缓解的患者中位生存期6.4年，而在AHSCT后获得缓解后疾病有进展者中位生存期仅1.8年。同样，TT2临床研究也证实，AHSCT后维持3年持续缓解患者的生存状况显著优于缓解后疾病又进展者（p<0.0001）。因此，如何通过维持治疗使MM患者在移植后保持持续的缓解状态是一直受关注的领域。早期人们曾使用干扰素等要进行维持治疗，但大多研究认为，干扰素作为维持治疗并不能明显改善患者预后。目前作为维持治疗较为肯定的药物是沙利度胺，既能明显延长MM患者的总生存率，还能延长患者无疾病进展生存时间。新药来那度胺和硼替佐米作为维持治疗药物还需要进行更多的临床研究。

    小结

    自体造血干/祖细胞移植是目前MM移植的主要方式，其疗效明显高于常规化疗，而自体造血干细胞移植几乎不可避免的终将出现疾病复发或进展，还不是根治MM的手段。异基因造血干细胞移植虽在理论上存在根治MM的可能，但是移植相关死亡率及疾病复发仍是有待于解决的关键问题，并受到供者来源的限制。对于适合于造血干细胞移植的MM患者，只有根据循证医学的证据和患者的具体情况选择个体化的治疗程序，患者才有可能最大获益。