肺癌是当今世界上对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤之一，肺癌的发病率和死亡率近年来呈明显上升趋势，严重威胁着人类健康。虽然临床上已经联合应用手术、化疗、放疗等综合治疗方案，但肺癌患者五年生存率仍不高，迫切需要寻找新的治疗途径和方法以根治或控制肺癌。肿瘤干细胞理论认为，肿瘤是一种干细胞疾病，具有自我更新和无限增殖能力的少数肿瘤干细胞是肿瘤发生或复发的根源。本文就肺癌干细胞最新研究及靶向肿瘤干细胞的潜在药物研究进行综合分析，为肺癌治疗和研究提供了新的思路。

　　目前大量的理论和实验均表明肿瘤干细胞可能与耐药性密切相关。与正常干细胞类似，生长缓慢和多处于休眠状态有助于肿瘤干细胞耐药性的产生。此外，肿瘤干细胞表面高表达多种ABC转运蛋白，例如ABCB1基因编码P2糖蛋白、ABCG2/MXR基因编码多药耐药相关蛋白1(MRP1)和乳腺癌耐药蛋白2(bcl-2)，它们具备外排药物、毒物的能力。

　　ABCG2、ABCB1或ABCC1基因敲除的小鼠对长春碱、异阿凡曼菌素、米托蒽醌等药物更加敏感，提示ABC转运子可保护细胞不受化疗药物影响，也可能经过基因突变的积累，肿瘤干细胞把这种多药耐药机制遗传下来;或存在基因突变或分化异常导致复发的肿瘤出现了多药耐药性，这就可以解释为什么本来不具有耐药性的肿瘤在化疗后复发获得多药耐药性。Sung等也发现 A549细胞株的侧群细胞亚群有ABCG2基因高表达，且MDR1和ABCC2基因高表达，并证明了其与肿瘤耐药性有关。

　　肺癌干细胞与肺癌复发

　　肺癌传统治疗方案中，放射疗法、化学药物疗法等被广泛应用于包括肺癌在内的各种恶性肿瘤，但是这些手段往往在治疗初期效果显著，但是维持时间短暂且伴有复发现象。放化疗手段杀伤的靶细胞为增殖活跃的肺癌细胞或定向前体细胞，而休眠的肺癌干细胞往往处于G0期，对射线和化学药物不敏感，可以抵御放化疗的杀伤，成为以后复发的根源，这可能是当前治疗恶性肿瘤失败的原因。因此针对肿瘤干细胞的治疗可能效果更持久，靶向去除肺癌干细胞将是治疗肺癌的新突破点。

　　潜在的肿瘤干细胞靶向药物

　　肿瘤干细胞靶向药物的原理主要是通过抑制肿瘤干细胞自我更新和增殖的信号转导通路，包括Wnt/β-catenin、SHH、Notch、PI3K/PTEN/AKT。也可通过阻断ABC转运蛋白而逆转肿瘤干细胞的耐药性，协同其他化疗药物一同发挥疗效。或者通过小分子抑制剂如RNAi技术阻止这些信号通路的活化来治疗肿瘤。

　　目前有多种药物可通过作用于某些通路影响肿瘤干细胞的自我更新或改变其微环境。γ蛋白分泌酶抑制剂可靶向Notch通路来抑制白血病和淋巴瘤细胞的生长。改善肿瘤干细胞的微环境，特别是血管生成。目前已经证实，抗血管内皮生长因子的单克隆抗体-贝伐珠单抗对于结肠癌治疗有效。

　　抗血管生成治疗已经应用在非小细胞肺癌的治疗中，并使患者的生存获益。直接靶向肺癌干细胞，根据特异性的表面分子标志识别肺癌干细胞，制备单克隆抗体，携带放射性物质或化疗药物，直接靶向放化疗，最终促使肺癌干细胞凋亡，使肿瘤失去生成新的肿瘤细胞的能力，争取达到根治的目的。通过肿瘤干细胞表面的分子抗原进行靶向杀伤。现已应用于临床的吉姆单抗/奥佐米星是人源化的抗CD133单抗和细胞毒抗肿瘤抗生素刺孢霉素的偶联物，用于治疗复发的急性髓性白血病(AML)。最近发现抗CD44的单抗可以消除AML干细胞。

　　莱菔硫烷是从绿花椰菜或绿花椰菜幼芽中提取的一种天然化合物。它的抗肿瘤疗效在不同的肿瘤中提到证实。例如，口服或静脉注射莱菔硫烷可抑制前列腺癌PC-3和胰腺癌Panc-1移植瘤的肿瘤生长。绝经前患乳腺癌的风险可通过口服莱菔硫烷来降低人，口服的莱菔硫烷到达乳腺后提高解毒酶的活性。

　　此外，莱菔硫烷还有逆转肿瘤耐药和复发的潜能。最近的一项研究表明，莱菔硫烷能有效阻断胰腺癌的肿瘤耐药，经由诱导配体干扰NF-κB抗凋亡通路，引起TNF-α相关凋亡。另一项研究暗示莱菔硫烷能逆转多柔比星耐药恢复细胞的凋亡诱导。最近的研究表明，莱菔硫烷能有效抑制乳腺癌干细胞，即使在较低的药物浓度下仍有较高的抑制效率。更重要的是，被莱菔硫烷处理后的肿瘤干细胞即使去除药物接触后，莱菔硫烷对肿瘤干细胞的抑制作用依然存在。

　　已知莱菔硫烷抑制乳腺癌干细胞的机制是通过抑制Wnt/β-catenin信号通路的激活。作为一种优良的靶向肿瘤干细胞化学药物，莱菔硫烷的作用机制目前仍需要进一步深入研究。

　　另一种食源性化合物是多酚类的白黎芦醇，存在于多种植物中，包括葡萄、花生和许多不同的中草药。研究表明，白黎芦醇具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、神经保护和免疫调节活性。白黎芦醇可调节与肿瘤发生发展相关的多种信号通路。它在胰腺癌的抗肿瘤活性包括抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，诱导细胞凋亡。

　　白黎芦醇能在体外和胰腺癌原位肿瘤中增加吉西他滨的抗肿瘤活性。近来的研究表明，白黎芦醇增强抗肿瘤药物的治疗潜能，使肿瘤细胞对化疗和放疗敏感性增加。最新研究还提示白黎芦醇能通过抑制肿瘤细胞的多潜能因子和EMT，有效地抑制人或转基因鼠中的胰腺癌干细胞。与莱菔硫烷共同处理肿瘤干细胞时具有协同作用。

　　另外，著名美国肿瘤学家Weinberg及其团队从16000种化学物中筛选出一种能够有效抑制乳腺癌肿瘤干细胞的药物，Salinomycin，中文名称叫做盐霉素，并证明其杀死小鼠身上乳腺癌干细胞的效力比普通抗癌药物泰克索(Taxol)高100倍，Salinomycin不仅能杀死小鼠身上的乳腺癌干细胞，还能抑制它们生出新的肿瘤细胞，同时还能减缓已经存在的肿瘤的生长速度，相关报道发表在2009年Cell杂志上。

　　Salinomycin属于聚醚类一元羧酸，分子式为C42H69O11Na，分子量772.99，由白色链霉菌发酵产生，具有特殊的环状结构，是典型的离子载体抗生素，它对细胞中的阳离子，尤其K+、Na+的亲和力特别强，使生物所必需的阳离子通过膜上脂质屏障的浸透性增强，妨碍细胞内外阳离子的传递，使细胞内外离子浓度发生变化，从而影响渗透压，最终使细胞崩解，起到杀菌作用，对大多数革兰氏阳性菌和各种球虫有较强的抑制和杀灭作用，故目前主要使用于畜禽的防虫剂或生长促进剂。