我国癌症的发病率和死亡率正在不断攀升，已成为城市的首位死因和农村的第二位死因。面对如此严酷的现实，广大从事肿瘤诊治工作的医务人员肩负的责任可谓艰巨而神圣，任重而道远。

　　目前治疗癌症的主要方法仍然为手术、放疗和化疗，但都具有一定局限性，如手术可能无法彻底清除癌细胞，放疗和化疗则会损伤正常组织细胞，带来一定的毒副作用。因此我们致力于开展肿瘤生物诊断与治疗的研究，希望在肿瘤治疗的三大传统疗法之外开辟一条有效的新途径，以增强对恶性肿瘤的治疗效果，造福于广大肿瘤患者。南京医科大学第一附属医院肿瘤科刘平

　　肿瘤生物治疗(Biotheropy)是以分子生物学、细胞生物学和分子免疫学等学科为基础，强调肿瘤发生发展和转归的分子基础和治疗的针对性、特异性(靶向性)和有效性，应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法。它通过调动宿主的天然防卫机制或给予天然(或基因工程)产生的针对性靶向性很强的物质来干扰肿瘤的生物学行为和调节患者抗肿瘤免疫反应，调动机体的防卫能力，实现对肿瘤的治疗。

　　随着对肿瘤发生发展分子机制的深入研究和生物技术的发展，生物治疗已经成为肿瘤综合治疗中的第四种模式，越来越受到重视，成为当今肿瘤治疗领域最令人嘱目、最具有发展前景的治疗方法。

　　生物治疗的模式：机体内既存在着基因突变、发生肿瘤的可能性，同时又存在着消除基因突变、肿瘤发生的抑制和免疫能力，肿瘤的发生发展是由于肿瘤与机体防御之间的动态平衡破坏的结果，生物治疗就是着眼于提高肿瘤病人的抗肿瘤免疫能力，起到治疗、控制肿瘤的效果和目的。

　　半个世纪以来，肿瘤学在世界范围和我国都有很大的发展，综合应用现有的可能方法治疗肿瘤已经深入人心，并为肿瘤临床工作者所接受，综合治疗已成为肿瘤治疗的最佳和最流行的模式。手术治疗、放疗、化疗及生物治疗之间共同配合，已在多种肿瘤的治疗中取得了显著的疗效。

　　这一概念强调了机体和疾病两个方面，强调了应有计划合理地联合生物治疗和其他治疗手段，其目的一方面是要提高治疗的效果，延长生存时间，另一方面是改善患者的生活状态，提高生活质量，最终的结果是达到治疗效果和生存质量并重的统一。

　　生物治疗方法及研究进展

　　(一)体细胞疗法与细胞因子疗法

　　体细胞治疗是通过分离获取的患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，此类细胞包括LAK细胞、TIL细胞、CIK细胞、DC细胞、CD3AK细胞、AKM细胞等，此疗法对恶性黑色素瘤、肾癌、非何杰金氏淋巴瘤等多种肿瘤及癌性胸腹水具有很好的疗效，且毒副反应轻微。

　　细胞因子是一类由活化的免疫细胞(单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)或间质细胞(血管内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)所合成、分泌，具有调节细胞生长、分化成熟、调节免疫应答、参与炎症反应、促进创伤愈合和参与肿瘤消长等功能的小分子多肽类活性分子。

　　临床应用较多的主要包括干扰素(IFN-α、IFN-β、IFN-γ)、白介素(IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等)、造血刺激因子(EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、修复因子(GM1、EGF、BFGF等)。用于白血病、淋巴瘤、实体瘤、病毒感染、造血抑制、放射损伤等的治疗。

　　(二)肿瘤疫苗与树突状细胞

　　受疫苗在感染性疾病治疗中的影响，肿瘤疫苗在本世纪初开始使用于临床。有所不同的是：前者一般用于预防，而后者往往是治疗的目的。二种疫苗均是使用减毒的全细胞、细胞壁、特异性抗原或非致病性的活微生物来刺激病人的免疫系统。

　　用肿瘤疫苗进行主动免疫治疗的目的是：克服因肿瘤产物造成的免疫抑制状态;刺激特异性免疫来攻击肿瘤细胞;增强肿瘤相关抗原(TAA)的免疫原性。虽然过去20多年在肿瘤特异性主动免疫治疗上做了大量的努力，但尚无任何一种肿瘤具有疫苗治疗的标准方案。从许多临床Ⅰ、Ⅱ期研究的报告中看到这一疗法确实在一部分病人上获得疗效，而且基本无毒性反应。

　　值得注意的是有些病例持续时间相当长可达数年之久。希望在不久的将来，能看到某些肿瘤疫苗的标准治疗方案问世。

　　树突状细胞(dendritic cells, DCs)是人体内最有效的抗原提呈细胞，近年来，DC已成为当今肿瘤生物治疗领域备受关注的热点之一，越来越多的证据表明由DC激活的细胞免疫,特别是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的免疫反应，在机体抵御恶性肿瘤和传染性疾病中发挥着十分重要的作用，而且最近DC疫苗的临床Ⅰ、Ⅱ、III期试验也取得了令人鼓舞的结果，显示出DC疫苗在恶性肿瘤治疗中的巨大前景。

　　DC疫苗的制备有肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC，采用肿瘤组织蛋白提取物刺激DC，抗原及细胞因子基因转染DC等方式。其中抗原基因转染DC或细胞因子基因转染DC，可以使抗原分子及细胞因子在DC内长期稳定表达，因而具有更好的刺激效果。

　　(三) 肿瘤分子靶向治疗

　　肿瘤生物治疗另一重大进展是分子靶向治疗的发展。传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。

　　因此，选择肿瘤细胞特异的分子靶点，应用针对该靶点的药物进行治疗，从而避免对正常细胞的伤害，取得高效低副作用的治疗模式。肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等。

　　分子靶向治疗药物主要有两类，单克隆抗体和小分子化合物。酪氨酸激酶受体的过度表达或过度激活在许多肿瘤中均可见到，这种过度激活往往导致下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡，与肿瘤的发生发展密切相关。因此，阻断酪氨酸激酶受体信号转导途径，将可以阻止细胞的过度增殖。

　　分子靶向药物简介：目前应用的药物主要有两类：单克隆抗体和小分子化合物

　　1、Herceptin：　Herceptin(贺赛汀)是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA批准上市，无论单药还是与化疗药物合用治疗HER-2/neu过度表达的乳腺癌均取得了明显疗效。Herceptin单药治疗HER-2/neu++或+++的晚期乳腺癌，有效率为24％。与单纯化疗比较，Herceptin与阿霉素、环磷酰胺或紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌明显提高疗效。

　　2、IMC-C225 (Cetuximab, Erbitux)：IMC-C225是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，该药已在2004年2月初被FDA批准上市与伊利替康联用治疗EGFR阳性，含伊利替康方案治疗失败的转移性结直肠癌单药用于不能耐受伊利替康的EGFR阳性晚期结直肠癌治疗，其他一些实体瘤(肺癌、头颈部癌、胃癌等)临床试验也显示具有良好效果。

　　3、Bevacizumab (Avastin)：Bevacizumab为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体，FDA 于2004-2-26批准该药上市，与伊利替康+5-FU+CF(IFL)方案联合，作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。治疗非小细胞肺癌、乳腺癌和肾癌的临床试验表明有效。

　　4、Glivec，又名Gleevec(STI571)： FDA于2001年5月批准上市的一种抗白血病新药。2003年2月FDA又批准胃肠恶性基质细胞瘤。目前还试用于脑胶质瘤、小细胞肺癌等实体瘤的治疗，并取得理想疗效。

　　5、Iressa(Gefitinib)：是一个针对EGFR酪氨酸激酶的可口服的小分子抑制剂。2003-5-5被FDA批准单药用于经含铂类或泰索帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌。

　　6、Tarceva(Erlotinib):是另一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。

　　(四)放射免疫靶向治疗

　　随着针对肿瘤的人源性单克隆抗体的成功应用，采用放射性核素标记单抗的放射免疫靶向治疗也有了较大的进展。放射免疫治疗是以单克隆抗体为载体，以放射性核素为弹头，通过抗体特异性结合抗原表达阳性的肿瘤细胞，将产生β或α射线的放射性核素靶向到肿瘤细胞，并与肿瘤细胞特异性结合，实现对肿瘤的近距离内照射治疗。

　　放射治疗和免疫治疗联用治疗恶性淋巴瘤的优点在于恶性淋巴瘤具有良好的放射敏感性;治疗效果不受机体免疫功能影响;β射线穿透力强，可到达肿瘤深部;疗效可靠，毒副作用少。

　　临床使用最多、最成功的载体是抗CD20抗体。包括人/鼠嵌合抗体Rituximab(美罗华)及单纯鼠源抗体-抗B1抗体(Bexxar)。放射性核素根据β射线(也有用γ射线)的最大能量、半衰期、体内分布、代谢及毒性来选择。目前获得批准的放免治疗药物：Zevalin( 90Y标记的鼠源性抗CD20抗体)，2002年2月19日FDA批准在美国上市[18]。Bexxar (131I标记的 tositumomab)，2003年6月30日FDA批准在美国上市。

　　(五) 肿瘤基因治疗(gene therapy)

　　肿瘤的基因治疗是利用细胞工程技术将核苷酸转移到靶细胞中以扰乱或纠正某些病理生理过程或其他物质和手段可以通过纠正靶细胞中的基因或基因产物的异常而达到防治肿瘤的目的，是目前肿瘤治疗研究的热点和新希望。基因治疗是一个生物医学高技术密集的领域，它综合应用分子生物学、分 子遗传学、分子病毒学、细胞生物学等学科的最新研究成果来实现的。

　　基因治疗要素：尽管基因治疗的技术复杂，方法多样，但它的组成要素不外乎三个：

　　第一个要素是目的基因或称治疗用基因，已经完成的人类基因组计划，其任务之一就是为基因治疗建立一个庞大的基因库，为各种疾病的治疗提供源源不断的有用基因。

　　第二个要素是携带基因进入细胞内表达的载体，包括病毒载体和非病毒载体。

　　第三个要素是靶细胞。治疗基因必须通过靶细胞发挥作用。

　　基因治疗策略　目前基因治疗的策略概括起来大致分为以下六种：

　　1、基因置换(gene replacement)：用正常的基因原位替换致病基因，使细胞内DNA完全恢复正常。这是最理想的基因治疗方法，但目前的技术水平尚难达到。

　　2、基因修复(gene correction)：纠正致病基因的异常部分，正常部分保留，最终使致病基因完全恢复，这种基因治疗方式操作上要求高，实践上有一定难度。

　　3、基因修饰(gene augmentation)：又称为基因增补，将目的基因导入病变细胞或其它细胞，其表达产物能加强或纠正缺陷细胞的功能。这种治疗方法中，缺陷基因仍然存在。目前的基因治疗多采用这种方式。

　　4、基因失活(gene inactivation)：利用反义技术特异地封闭基因表达的特性，抑制有害基因的表达，达到治疗疾病的目的。如利用反义RNA、核酶或核酸等抑制一些癌基因的表达，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的分化。用此技术还可以封闭肿瘤细胞耐药基因的表达，增加化疗效果。

　　5、免疫调节(immune adjustment)：将抗体、抗原或细胞因子的基因导入患者体内，改变免疫状态，达到预防和治疗疾病的目的。如将白细胞介素-2(IL-2)导入肿瘤病人体内，提高IL-2的水平，激活体内免疫系统的抗肿瘤活性，达到防治肿瘤的目的。

　　6、其 它：为增加肿瘤细胞对放疗或化疗的敏感性，通过给予前体药物以减少化疗药物对正常细胞的损害。

　　(六) 生物反应调节剂的应用

　　生物反应调节剂(biological response modifiers, BRM)是一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂，既包括一大类天然产生的生物物质，又包括能改变体内宿主和肿瘤平衡状态的方法和手段。虽然作用机制多种多样，但不外乎两大方面。

　　通过干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用或通过激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子来达到对肿瘤杀伤或抑制的目的。主要包括细胞因子、化学因子、细菌类生物反应调节剂、微生态型生物反应调节剂、真菌多糖类生物反应调节剂、肿瘤增殖病毒等，在临床治疗中得到广泛的应用。

　　天然或基因重组细胞因子：包括白细胞介素(Interleukin)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)等。

　　某些菌类及其有效成份：如卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌(CP)、链球菌(OK432)、济南假单胞菌等。

　　植物药包括中药的有效成份：如香菇多糖、云芝多糖、黄芪多糖、刺五加多糖、枸杞多糖、人参花总皂苷、冬虫夏草等。

　　有机酸及小分子合成剂：如左旋咪唑(Levamisole)。

　　生物治疗存在问题与展望

　　肿瘤生物治疗作为第四种治疗模式虽然取得了一定的疗效，但是面临更多的是挑战。如何以一种新的思维方式对待生物治疗，将有助于正确和客观的认识生物治疗的作用和地位。生物治疗本身还存在一些问题：目前面临的主要问题是没有合适靶标、没有足够经济、治疗方案不规范、观念和认识不足等。

　　但生物治疗已成为21世纪肿瘤治疗的主要方向和潮流，应该将生物治疗和其他治疗手段相结合，使生物治疗在肿瘤综合治疗中发挥更重要的作用。