我国是乙肝大国，约10-12％的人感染乙肝。纵向研究发现未治疗慢乙肝患者5年累计肝硬化发病率为8％-20％，代偿性肝硬化未治疗患者5年累计约20％发展为失代偿肝硬化[2C4,11C13]，失代偿肝硬化患者未经治疗5年存活率为14-35％[2C4,12]。每年约2-5％的乙肝肝硬化患者发生原发性肝癌 [13])。

　　乙肝病毒感染自然史分为5个阶段：

　　1、免疫耐受期。

　　也就是我们常见的大三阳，肝功能正常。这个阶段多见于青春期以前，也属于健康携带阶段。

　　2、HBeAg阳性免疫激活阶段。

　　临床上常见的大三阳，ALT反复异常。

　　3、非活动性HBV携带阶段。

　　多见于小三阳，肝功能正常，病毒低水平复制。

　　4、HBeAg阴性慢乙肝阶段。

　　小三阳，或1、5阳，但肝功能再次反复异常。

　　5、HBsAg阴性阶段。

　　多见于2、4、5阳性阶段，肝功能稳定。HBVDNA阴性。

　　注意：除免疫耐受期外以上各阶段均可发生肝硬化，或发生肝癌，只是各阶段发生率不同。

　　乙肝抗病毒临床治疗对策，主要按下列10个问题进行了回答：

　　1、治疗前应如何评估肝脏疾病?

　　2、治疗目标和终点?

　　3、应答的定义?

　　4、一线治疗药物的选择?

　　5、治疗应答的预测?

　　6、耐药的定义，如何处理耐药?

　　7、如何进行治疗监测?

　　8、什么时候应中断治疗?

　　9、特殊人群如何治疗?

　　10、抗病毒治疗外的话题?

　　1、治疗前应如何评估肝脏疾病?

　　首先应评估肝病和HBV的关系，以及肝病的严重程度，所有直系亲属及性伴侣应检测HBV-M，HBV-M阴性应注射疫苗。

　　由于存在ALT正常的免疫耐受期和ALT间歇正常的非激活期，因此应进行长时间的随访。每3个月一次。

　　肝脏疾病评估项目如下：

　　1)ALT,AST,AKP,GGT,TBIL,ALB,球蛋白，PT，血常规，超声。

　　2) HBVDNA。(WHO推荐使用IU/ml表示HBVDNA的水平。建议将copies/ml更换为IU/ml。1IU≌5.6拷贝/ml，10E4 copies/mL ≌2000 IU/mL)

　　3)是否有共感染。如HIV,HDV。以及是否有酒精肝或AIH，代谢性肝病。抗HAV阴性患者建议使用HAV疫苗。

　　4)肝组织活检可辅助决定是否治疗。瞬时弹性扫描可很好的对肝硬化进行非创伤性检查，但ALT升高时结果不可靠。

　　2、治疗目标和终点?

　　目标：改善慢乙肝(CHB)患者生活质量，阻止病情进展为肝硬化，失代偿肝硬化，原发性肝癌。

　　终点：理想终点是HBSAg消失，现实终点是持续病毒学阴转。

　　1)E抗原阳性或阴性病人如果发生表面抗原消失，即使没有表面抗体出现，也将获得长期缓解。

　　2)持续病毒阴转，生化学应答，E抗原消失，抗体持久出现，多数患者也将获得长期缓解。

　　3)在长期抗病毒治疗后，持续病毒无法检测可能也是较好的治疗终点。

　　注意：干扰素虽然疗程相对较短，但副作用大，短期费用高，达到理想终点的比例低。而核苷类似物虽然治疗方便，但需要长期治疗，治疗过程中可能发生病毒变异，因此理想终点难以达到。这和乙肝病毒cccDNA在肝细胞内长期稳定存在，难以清除有关。研究发现cccDNA和HBSAg成正相关，HBSAg的消失在一定程度上能表明乙肝的治愈。另外，病毒学研究发现cccDNA的半寿期约8个月，病毒学家认为如果能够完全抑制病毒的复制，使cccDNA库不能的到补充，约需要16年将衰减完毕。因此抗病毒是一个长期的过程，需要患者的充分理解和配合。

　　3、应答的定义?

　　应答分为生化学，血清学，病毒学，组织学应答。应答对于药物也分为两部分，一个是干扰素(IFN)，一个是核苷类似物(NAs)。

　　干扰素：生化学应答是否持续应在停药后至少随访1年，每3个月1次，部分病人应随访2年进一步确定是否发生持续应答。血清学应答是E抗原阳性转为抗体阳性，表面抗原转为表面抗体。病毒学应答是治疗后6个月HBVDNA< 2000 IU/ml.，并且停药后维持6到12个月。持续病毒学应答至少在停止治疗后HBVDNA< 2000 IU/ml.持续12个月。

　　NAs治疗：1、原发无应答指治疗后3个月HBVDNA相对基线下降< 1 log10 IU/ml。2、病毒学应答指HBVDNA低于检测线，每3-6个月检测一次。3、部分应答：治疗6个月HBVDNA下降大于1 log10 IU/ml。4、病毒学突破：HBVDNA水平较治疗最低点升高1 log10 IU/ml。5、HBV对NAs抵抗(耐药)6、NAs停药目前还没有通用的实践数据。少数病人可停药，停药定义同干扰素

　　组织应答：1、完全应答：病毒学应答加上HBSAG消失，2、部分应答：HAI积分下降2分以上。

　　4、一线治疗药物的选择?

　　治疗指征：HBVDNA> 2000 IU/ml，ALT不正常，或者严重肝脏疾病。

　　免疫耐受病人：

　　E抗原阳性：年龄小于30，ALT正常，高病毒载量，无HCC和肝硬化家族史，无肝病证据的患者可不治疗或活检，但应3-6个月随访一次，30岁以上，有HCC和肝硬化家族史应考虑活检或治疗。

　　E抗原阴性：ALT正常，病毒载量在2000 -20,000 IU/ml，无肝病证据，不治疗或活检。但须密切随访3年，3年后应按非激活CHB患者一样随访终身，无创评价肝硬化程度。

　　免疫活动期慢乙肝患者抗病毒治疗无论E抗原阳性或阴性，都面临两种选择，1、干扰素。2、NAs。

　　干扰素的优点是有限的疗程(一般为12个月)，无耐药风险，较高的血清转化率(PEG-IFN-2a治疗6个月后12个月时HBsAg 消失率在 3％，3年时增加到9％ ，5年12％。NA治疗 HBsAg 消失率为0.)。缺点是中等的抗病毒效能，严重副作用的风险，耐受性差，需要皮下注射。

　　NAs的优点是高效抑制病毒，耐受性好，口服方便。缺点是：无法定义疗程需长期治疗，病毒变异的风险，部分药物远期安全性未知。

　　NAs耐药率见下图：

　　我国大多数患者是通过母婴传播感染了乙肝病毒的患者都经历过一个免疫耐受状态。这个时候因为小孩免疫功能尚未健全，免疫系统还不能识别乙肝病毒，此时抗病毒治疗效果不佳。随着年龄的增长，初中、高中的学生免疫功能逐渐完善，感染者免疫系统逐渐开始辨识乙肝病毒，免疫细胞对病毒的攻击反复进行。此时选择免疫调控及抗病毒“双管齐下”的干扰素治疗或其它抗病毒治疗方法，可以有效地抑制乙肝病毒复制，以获得病情长期稳定、有效控制疾病进展的结果，是抗病毒的最佳治疗时机。

　　由于抗病毒药物各有特点，具体治疗方案需与临床医生具体沟通。

　　注意：我国PEG-IFN-2b 、恩曲他滨、替诺福韦目前还未被允许用于乙肝治疗。

　　。

　　5、治疗应答的预测?

　　1)干扰素

　　治疗前：E抗原阳性CHB，HBVDNA<2 * 10E8 IU/ml，ALT 2-5倍，HBV基因型A或B较D/C有更高的表面抗原消失率。

　　治疗期间：E抗原阳性CHB，12周时HBV DNA <20,000 IU/ml ，有50％ 机会出现 anti-HBe血清学转换[105]。最近有数据表明 12周时HBsAg <1500 IU/ml 是anti-HBe 血清学转换强烈预测因子[107,108]。如果12周时HBsAg >20,000 IU/ml 或 HBsAg定量无变化 提示发生anti-HBe血清学转换可能性非常低[107C109] 。

　　E抗原阴性CHB，12周时HBV DNA <20,000 IU/ml 有50％ 机会出现停药后持续应答。

　　几个最近的研究表明HBsAg 下降可以预测病毒学应答和HBsAg 消失 [113C115].

　　2)NAs：

　　治疗前：E抗原阳性CHB，HBVDNA<2 * 10E8 IU/ml,ALT 2-5倍，anti-HBe血清学转换高。病毒基因型无影响。

　　治疗期间：拉米夫定、替比夫定治疗24周病毒学应答 ( HBVDNA低于检测线) 预示低耐药率。

　　如何选择干扰素和NA治疗：主流观点认为干扰素无耐药，疗程相对短，有高的血清学转化。NAs 单药治疗首选恩替卡韦或替诺福韦(高耐药屏障)，其他3个NAs 只在无法获得前2药或确定有效或某些特殊原因(如有其他严重疾病、肝硬化)的情况下选择。

　　6、耐药的定义，如何处理耐药?

　　耐药是指NAs治疗后，患者的病毒载量下降<2log，或者血液中病毒载量转阴后再次出现。

　　NAs治疗失败首选要区分原发性无应答(ADV约有10-20％的患者可能出现)和病毒学突破。药物选择根据基因耐药位点进行。

　　_ Lamivudine 耐药: 换 tenofovir (或如果无法获得替诺福韦加用adefovir) (B1).

　　_ Adefovir耐药:如果病人前期对 adefovir不敏感，换用 entecavir 或 tenofovir (B1); entecavir 首选用于高病毒载量的病人 (C2). 如病人先天 lamivudine耐药, 换 tenofovir (C1).

　　_ Telbivudine 耐药: 换 tenofovir (或如果无法获得替诺福韦加用adefovir) (C1).

　　_ Entecavir 耐药:换或加 tenofovir (或如果无法获得替诺福韦加用adefovir) (C1).

　　_ Tenofovir 耐药: tenofovir 耐药目前还没有数据，因此没有经验。但从耐药位点看应加用恩替卡韦, 替比夫定、,拉米夫定或 恩曲他滨 (C2). 用恩替卡韦可能更好，特别是在前期使用过拉米夫定的患者(C2).

　　7、如何进行治疗监测?

　　干扰素：每个月测 血常规、ALT。每3个月测TSH. 所有病人在治疗期12个月内进行治疗安全性监控。.治疗6个月，12个月及治疗后6-12个月应检测HBeAg 、anti-HBe、 HBV DNA。

　　12个月内如发生HBV DNA阴转，anti-HBe阳转，应检测HBsAg定量，并进行监测。如HBsAg 阴转应监测anti-HBs.水平。

　　E抗原阳性病人如治疗3个月HBsAg> 20,000 IU/ml或 HBsAg 无变化且E抗原转换可能性小[107C109];建议考虑停止PEG-IFN治疗。

　　E抗原阴性病人如12个月内HBVDNA持续阴性，应监测HBsAg定量.其余同E抗原阳性病人

　　E抗原阴性病人治疗3个月如HBsAg 无下降并且 HBV DNA 下降低于2 log10 IU/ml建议考虑停止PEG-IFN治疗[111,112]。

　　NAs：每3个月监测ALT、HBV DNA，每年监测定量两对半。

　　Telbivudine ：需额外监测肌酸激酶，观察肌肉是否有酸痛症状。

　　Adefovir：需额外监测肾功能，血清磷，尿常规

　　Entecavir：有肌肉不适，或恶心症状时需监测血清乳酸浓度，或二氧化碳结合率。

　　8、什么时候应中断治疗?

　　干扰素治疗见7。

　　NAs 治疗可能是长期的，停止治疗可能要等到HBsAg消失，特别是在肝硬化病人上更应如此。HBsAg应12个月监测1次。

　　9、特殊人群如何治疗?

　　肾病患者应根据肌酐清除率调整NAs剂量。同时监测肌酐水平。

　　血药浓度监测，替诺福韦对肝硬化病人骨密度的影响，替比夫定导致的肌病，恩替卡韦、替诺福韦的长期致癌作用还有待研究。

　　乙肝肝硬化病人使用干扰素是禁忌，恩替卡韦和替诺福韦首选考虑。但在失代偿肝硬化患者使用恩替卡韦发生乳酸酸中毒可能性更高(MELD积分 >20) [153]。

　　即使使用有效的NAs，但HCC发生率在这样的病人中仍然很高，甚至不能阻止病情的进展，因此仍需定期监测B超，AFP，必要时需要肝移植。

　　肝移植前推荐使用高耐药屏障的NAs治疗。Lamivudine 或 adefovir 联合HBIg可以减少移植物再感染，感染率< 10％ [155,157,158].。entecavir 不联合HBIG预防也能有效 而安全的阻断HBV复燃 [159].

　　HIV共感染患者：建议使用替诺福韦、恩曲他滨、拉米夫定等药物控制。

　　HDV共感染患者：(PEG-)IFN是唯一对 HDV有效的药物 [178C183]，治疗后3-6个月检测HDVRNA，治疗1年可能是必须的，延长疗程或许能受益。然而，目前还没有公开数据来确定疗程。虽然NAs对HDV无效，但控制HBVDNA在2000 IU/ml可能是需要的。

　　HCV共感染：治疗HCV的同时使用NAs控制HBV的复制。

　　急性肝炎：使用NAs可能是有利的，但没有大样本数据支持。(A1).

　　儿童：治疗前应严格评估。目前只有常规干扰素，拉米夫定，阿德福韦有安全性和有效性数据。

　　孕妇：IFN为禁忌。FDA将拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦列为C级，替比夫定和替诺福韦列为B级。

　　拉米夫定和替比夫定治疗妊娠3个月后的HBsAg阳性且有高病毒载量(HBV DNA >10E6C7 IU/ml)的孕妇显示是安全的，且能减少宫内传播和围产期传播(同时BB给予主动和被动免疫)的几率[208,209,211C213] (B1).

　　如孕妇未进行抗病毒治疗，特别是产后，有出现肝炎活动风险。应密切随访。

　　抗病毒治疗时哺乳的安全性还不清楚，可以放弃哺乳。替诺福韦在乳汁中的浓度已有报告，期口服生物利用度有限，因此婴儿只是暴露在较小浓度下，认为是安全的。

　　免疫抑制的病人：在免疫抑制治疗或化疗前有HBsAg 和 anti-HBc阳性的病人应检测HBV DNA水平，并进行监测，且应预防性NAs抗病毒治疗。

　　肾衰、肾移植患者：这部分患者如无乙肝，应接种疫苗。CHB合并肾功能不全可使用干扰素或NAs治疗，但要调整剂量。治疗期间应进一步根据肾功能监测的结果调整治疗剂量。同时合并有高血压，糖尿病等合并症应被控制。肾移植患者应避免使用干扰素，建议使用NAs预防。

　　有肝外损害表现的患者：如皮肤损害，结节性动脉炎等，使用干扰素可能使病情恶化，这方面的对照研究极少，个案报道显示NAs治疗有效，拉米夫定有较多的数据支持，恩替卡韦，替诺福韦可能更有效。

　　10、抗病毒治疗以外的话题?

　　现在很多医院和肝病科医生都在讲抗病毒。好像除了抗病毒就没有其他治疗了。其实抗病毒只是手段，目的是要肝脏炎症静止。如果抗病毒后肝炎仍然不静止，一方面要去寻找原因，另一方面还要减轻或抑制肝脏炎症。特别应将肝脏炎症的控制摆在首位。肝脏炎症不能被控制提示肝脏功能在不断的减退，肝脏功能一旦衰竭，即使没有了病毒，人的生命也将不复存在。因此，NAs抗病毒时，应在一段时间内联合使用保肝药或中药调理使ALT早日正常。当年没有NAs时的那些被证明有效的治疗应该联合使用(如甘草类药物，五味子类药物)。

　　抗病毒治疗时，特别是使用干扰素抗病毒治疗时，可以适当辅以免疫调节治疗可能是有益的。乙肝患者并不是免疫低下，而是免疫不平衡。目前的研究已经证实了这一点。乙肝的发病，主要是由于辅助抑制性T淋巴细胞功能相对下降，导致相对辅助杀伤性T淋巴细胞功能增强导致。目前西医方面的免疫调节药物全部是增强免疫功能(如胸腺素)。有时可能不能起到预期的效果。因此，在调免疫方面可以适当考虑中医治疗，因为，中医讲究的是平衡，大到宇宙，小到人体内环境，均需要处于平衡状态。西医讲的人体内环境稳定，就是一种平衡，内环境一但不稳定，则人将无法生存。所以，无论是免疫的平衡，还是人体内环境的平衡，以及人与自然环境的平衡，最终，西医和中医将殊途同归。

　　乙肝肝硬化的病人应该进行生活指导，特别是失代偿的病人。如避免不洁饮食，特别是生的食物包括水果，咸菜等食物，因为出现感染的危险比吃水果的好处要大。

　　临床上也能见到每次肝功都正常的病人仍然肝硬化，有文献认为是轻微炎症导致的。这部分人有的HBVDNA低于检测线，要不要抗病毒?要不要抗纤维化治疗?目前尚没有回答，也没有系统研究。建议患者肝脏活检。