慢性乙型及丙型肝炎病毒感染是一个全球性的重要公共卫生问题。据粗略估计，其感染者分别有4亿和2亿。此类人群发生肝硬化、肝细胞癌、肝脏失代偿及食管静脉曲张破裂出血的风险增加，因而成为当今肝脏相关死亡的主要原因以及发展中国家肝移植的主要适应证。但因其自然病程都相当缓慢，且伦理学原因限制了该领域的试验研究，因而临床常用替代终点来评估相关治疗措施的疗效，故需证明替代终点能够真正反映长期疗效。

　　抗病毒治疗疗效终点的定义

　　HCV和HBV最重要的区别在于HCV可以被清除，而HBV始终都能在肝脏中检测到。因此，前者的治疗目标是持久的病毒清除，而后者的治疗目标则是持续抑制病毒复制。丙型肝炎患者的病毒清除指持续病毒学应答（SVR），该替代终点已被证明能够反映血清病毒的持久清除。最近美国食品及药品监督管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）都缩短了定义SVR所需的治疗后随访期，采用SVR12，即应用PegIFN/RBV治疗连续12周检测不到HCV RNA，其得到两项研究结果的支持。

　　乙型肝炎患者的理想治疗终点是持续的HBsAg消失伴或不伴抗-HBs，但实际仅有1％～7％的病例在为期1年的治疗后可以实现。因此，对于HBeAg阳性患者，持久的HBeAg血清转换是满意的治疗终点，而对于没有实现HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及所有HBeAg阴性的患者，期望的治疗终点则是HBV DNA持续检测不到。

　　治疗终点是否改变了HBV感染的自然史？

　　虽然HBV DNA抑制是预测所有抗HBV治疗应答的最可靠指标，但绝大多数患者在血清HBV DNA检测不到而停止抗病毒治疗后都会再发病毒血症。乙型肝炎患者的病毒学应答率也受患者耐药的限制，而拉米夫定的耐药率高达80％，阿德福韦酯为29％。同样，患者对PegIFN应答的HBV DNA界值也对病毒学应答率有影响。

　　随着血清HBV DNA检测方法及治疗药物的进步，目前单用恩替卡韦（ETV）或替诺福韦（TDF）5年可以充分抑制95％患者的病毒复制(表1和表2)。治疗终点也从HBeAg和HBsAg血清转换发展为RT-PCR检测不到HBV DNA。研究表明在治疗12周时定量测定血清HBsAg可以准确预测患者对PegIFN有无应答，从而确定哪些患者需要尽早停用IFN，改为长期NUC治疗。

　　根据年龄、ALT水平以及HBV基因型的不同，有2％～15％的慢性携带者可发生自发性HBeAg血清转换，通常预示患者发展为肝硬化和肝细胞癌的危险降低，尤其是发生在30岁之前。一直以来，HBeAg血清转换在世界范围内作为IFN治疗HBeAg阳性患者的标准终点。活动性肝炎患者约有1/3用PegIFN治疗后能实现HBeAg血清转换，其中HBV DNA基线水平2～5×ULN及HBV基因A型和B型的患者，如果没有BCP区及前C区变异，则HBeAg血清转换发生率更高（表1），血清转换的患者发生肝硬化、HCC及肝脏相关死亡率的可能性降低。但HBeAg血清转换未能长期维持者则可能发展为HBeAg阴性CHB，这仅见于HBV DNA水平持续低于2 000 IU/mL，特别是接受第三代NUC治疗且有很好依从性、较高HBeAg血清转换率的患者（表2）。此外，这类患者停用NUC后会出现血清HBeAg阳转或发展为血清HBeAg阴性CHB，然而该结果仍需进一步证明。

　　因此，无论对于治疗者还是未治疗者，将HBeAg血清转换以及HBV DNA<2 000 IU/mL作为治疗终点，虽然合理可信却并不理想。

　　自发性HBsAg清除可以发生于非活动性HBV携带者及产生病毒学应答的慢性活动性肝炎患者。亚洲的队列研究表明，在超过95％的患者，HBV DNA检测不到是清除HBsAg的先决条件。非活动性携带者中只有不到2％的人能自发清除HBsAg。然而，用IFN治疗的HBsAg清除受患者HBeAg状态、年龄及肝脏基础疾病的影响较大，清除率约为0.5％～2.3％。用直接抗病毒药物治疗的HBsAg清除率亦较低。相反，IFN在HBsAg清除方面比直接抗病毒药物更快、更显著。然而，有研究显示血清HBsAg阴性的患者可发生隐匿性HBV感染。香港一项分析发现，多数患者在自发性清除HBsAg 1年至10多年后发生HCC，由此推测晚期肝纤维化和（或）长期暴露于致癌因素的隐匿性HBV感染有潜在致病作用。目前已有证据表明隐匿感染是发生HCC的危险因素。

　　对晚期肝硬化患者的研究证明有效的抗-HBV治疗可以通过预防肝脏相关并发症提高患者生存率。

　　台湾Chang等研究了10例肝硬化患者，并首次记录到其中有4例发生组织学逆转。另有研究对96例大部分HBeAg阴性的肝硬化患者进行二次分析，服用恩替卡韦并用PCR法持续5年检测不到HBV DNA后进行第二次肝活检。结果70例（73％）Ishak组织学评分至少降低2分，71例（74％）肝硬化发生组织学逆转。

　　一项针对晚期肝硬化患者的研究证明LAM能够延缓HBV相关肝脏疾病的进展。研究中安慰剂组和治疗组的肝病进展率分别为24％、9％（P=0.001）。然而对LAM耐药后发生病毒学突破的患者在治疗32个月时临床终点事件发生率高于安慰剂组（11％，5％；P<0.031）。该研究表明HCC是病毒学应答患者的唯一并发症（表3）。

　　有系统综述表明，抗HBV治疗在CHB患者可以防止HCC的发生，但是肝硬化患者则不能。近期希腊的一项队列研究证实对LAM长期应答的肝硬化患者仍然有发生肝癌的风险。然而，研究采用的治疗已经不再被国际指南推荐用于治疗CHB患者。此外，意大利的一项针对代偿期肝硬化患者的多中心研究发现，尽管单用ETV治疗的4年间HBV DNA持续检测不到，但患者的年均肝癌发生率约为2.5％，与欧洲未经治疗的HBeAg阴性患者HCC发生率相近。但上述肝硬化患者HCC发生于NUC治疗后延长的存活期内。此外，试验表明用LAM（加或不加ADV）成功治疗的肝硬化患者食管静脉曲张可以改善,且与治疗后的门脉高压患者通过肝静脉压力梯度（HVPG）测量的改善程度相近。

　　此外，血清HBV DNA水平持续升高可以独立预测肝硬化失代偿。亚洲一项试验表明，用ETV或TDF长期抑制HBV DNA可以促进大多数患者的临床失代偿逆转，改善其Child-Pugh评分和MELD评分，使用LAM治疗的患者比未治疗患者的1年无移植生存率高出约3倍。另有研究发现对第一、第二代NUC耐药后发生失代偿的患者，仍可用第三代NUC进行补救治疗。然而，有报道病情严重的临床失代偿患者约有20％在治疗的前6个月内死亡，或在治疗的前2年内发展为HCC。1988年至2007年，欧洲有14 717例病毒性肝硬化患者接受了肝移植，其中37％需要进行抗HBV治疗。观察到的生存率最高的是终末期HDV感染者（10年生存率为90％），乙型肝炎患者的总生存率超过70％，高于丙型肝炎患者，后者约为60％。一项研究对74例HCC患者进行了二次分析，这些患者先应用NUC使血清HBV DNA持续抑制，随后接受肝移植，他们的5年生存率为89％，只有6％的人肝癌复发，而且几乎都是超出米兰标准进行移植的患者。尽管对研究纳入患者和临床患者之间的病情严重程度存在异议，但临床上第三代NUC所达到的HBV抑制率与注册试验中达到的抑制率非常相近。

　　治疗终点是否改变了HCV感染的自然史？

　　对于非肝硬化的患者而言，抗HCV治疗并不能阻止肝脏相关的死亡。首先，流行病学研究表明肝外原因是丙型肝炎患者的主要死因，其导致的死亡是肝脏相关原因的3倍。其次，因肝脏相关并发症而死亡的患者大多需要发展为肝硬化，而肝硬化也是发生HCC的主要危险因素。然而，确有间接证据表明HCV对未发生肝硬化患者的存活有负面影响。澳大利亚的Amin等发现，HCV感染者肝脏相关死亡率比同性别和年龄段的普通人群高16.9倍。丹麦Omland等分析了6 292例产生抗HCV抗体的患者，其中37％已清除病毒者的肝脏相关的8年死亡率是2％，而未清除者为5.5％。美国一项大型研究也发现SVR可以降低全因死亡率。另有研究证实未发生肝硬化的患者清除HCV有临床获益。

　　抗HCV治疗的次要目标是防止病毒所致的肝外临床症状。HCV可以导致冷球蛋白血症，累及神经系统和肾脏，并能增加糖尿病和颈动脉粥样硬化的发病危险。同样，HCV可以导致部分患者发生非霍奇金淋巴瘤。有证据表明，SVR可以改善或阻止其中许多疾病的发生。

　　HCV感染所致的肝硬化患者有发生肝脏相关死亡的危险。许多研究表明SVR可以提高丙型肝炎肝硬化患者的生存率。其中日本东京大学的Yoshida等报告称SVR患者HCC年发病率降低且5年肝脏相关死亡率更低。日本东京女子大学一项研究报道了相似的结果。

　　意大利米兰的Bruno等发现SVR患者的肝脏相关并发症、HCC及肝脏相关死亡的发生率均比治疗失败者低。荷兰鹿特丹Erasmus MC 大学医学中心Velt等证实SVR可以降低所有肝脏相关事件（包括肝衰竭）的风险。法国克里希的Cardoso等对307例桥接纤维化或肝硬化的患者在治疗结束后随访3.5年，发现实现SVR患者的肝脏相关并发症、肝脏相关死亡及HCC发生率比未实现者显著降低。

　　意大利有两项研究证实了SVR对门静脉高压临床病程有影响。Bruno等对218例患者进行了长达18年的随访，发现SVR能够阻止食管静脉曲张的病情进展。D’Ambrosio等对127例完成IFN治疗的患者随访了108个月，结果发现尽管SVR，患者的食管静脉曲张发病率降低。

　　目前的研究表明SVR能够阻止晚期肝纤维化/肝硬化丙型肝炎患者的硬性临床终点，并能改善METAVIR评分，减少肝脏相关并发症。

　　Mallet等研究发现实现SVR且肝硬化改善的患者肝脏相关临床事件发生减少，且肝移植后再发HCV感染的患者，实现SVR也有临床获益]。近期研究也表明，等待肝移植的患者如果能用IFN治疗实现HCV RNA检测不到，则再感染HCV的可能性降低，即使移植后感染HCV，也有约70％的患者可以治愈。

　　总结

　　目前可以肯定的是，一般用于评估抗HBV或抗HCV治疗效果的替代终点是十分实用的疗效指标，但在实际医疗实践中并非总能发挥疗效，主要问题是诊断不足以及在治疗获得上的不平等。就丙型肝炎而言，对IFN治疗较差的耐受性和接受性仍将是限制临床疗效的主要因素。对于HBV感染，限制治疗获得的主要原因是医疗保健成本以及患者不愿意长期服药。总之，首次引入有效的抗HBV和抗HCV治疗已有30多年，但我们仍需要努力以提高诊断率，确保治疗获得的平等以及开发耐受性更好并能让大多数患者获益的有效抗病毒治疗。