哮喘药物治疗对气道重塑的影响

　　支气管哮喘(简称哮喘)是可逆性气流受限的气道炎症性疾病，但随着病程的迁延和气道炎症的进展，大部分患者会发生气道重塑。而气道重塑可导致不可逆性的气流受限，从而使得哮喘症状难以控制。近期有研究发现气道炎症与重塑同步发生[1]，也就是说哮喘早期阶段就存在了气道重塑，这就突出了抑制气道重塑在控制哮喘方面的重要性。本文就近年来临床上用于治疗哮喘的药物包括糖皮质激素、长效β-2受体激动剂(LABA)、白三烯调节剂、抗Ig-E单克隆抗体，抗IL-5单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂等对气道重塑过程的影响做一综述，以更全面地了解药物治疗对气道重塑的影响及其作用机制，从而有利于优化哮喘的治疗。

　　一、糖皮质激素治疗对气道重塑的影响

　　糖皮质激素(Glucocorticoid，GC)是治疗哮喘的一线抗炎药物，有研究发现，哮喘患者经吸入糖皮质激素(Inhaled glucocorticoid，ICS)治疗达到控制水平后，继续小剂量ICS可减缓气道重塑的发展，减轻气道重塑的程度。以下从气道重塑的机制出发，讨论GC对气道重塑的影响。

　　1 、抑制网状基底膜增厚

　　气道重塑的一个重要特征是上皮下纤维化，网状基底膜(Reticular basement membrane，RBM)增厚。在不同程度的哮喘患者中都存在着RBM增厚，并与气道阻塞和气道高反应性(Airway hyperresponsiveness， AHR)直接相关[2]。其主要是由TGF-β、基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)和金属蛋白酶类组织抑制物表达(Tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)增高，以及胶原沉积等导致基质的合成和分解不平衡所导致。

　　早在上世纪90年代Sont等设计了一项随机对照的前瞻性研究，通过对75例轻-中度哮喘患者给予ICS治疗，观察基础RBM厚度以及2年后RBM厚度的变化。在基线水平上，ICS治疗和对照组RBM厚度无明显差别。治疗2年后，与对照组相比，ICS治疗组的RBM增厚明显减少，FEV1增加，并且ICS治疗组哮喘加重的发生率比对照组降低了1.8倍，证实ICS治疗可通过抑制RBM增厚而控制气道重塑的发展[3]。后来Wart等通过一项随机双盲、安慰剂对照的平行试验，检测哮喘患者吸入大剂量丙酸氟替卡松之前和之后的支气管RBM厚度、肺功能指数、气道炎症和AHR。治疗3个月后氟替卡松组患者喘息症状、肺功能、气道炎症都明显改善，但并未发现RBM厚度以及AHR的变化。治疗12月后才发现氟替卡松治疗组中RBM厚度减少，FEV1增加。进一步证实长期使用ICS可抑制RBM增厚[4]。

　　Sont、Ward等的研究都证实了长期使用ICS可通过抑制RBM增厚而减轻哮喘气道重塑，这与GINA指南中提到的ICS剂量应根据肺功能和症状的改善而逐渐减少而致停用相悖。若根据指南方案治疗，可能造成部分患者过早停止使用ICS而失去逆转气道重塑和AHR的机会，这确实值得我们深思。

　　2 、抑制气道平滑肌增生

　　近端支气管内的气道平滑肌(Airway smooth muscle ASM)细胞和成纤维细胞增多也是气道重塑的重要特征之一。糖皮质激素可通过直接作用于这些细胞或者间接通过调节细胞因子等部分抑制ASM的增生[5]。慢性哮喘的大鼠长期给予ICS治疗后，活检可发现支气管ASM厚度较对照组明显减少[6]。Kelly等通过对14名哮喘患者进行过敏原激发，24小时后行纤维支气管镜检查，发现给予布地奈德处理组患者气道内ASM面积较对照组减少，但过敏原导致的成纤维细胞增加并没有改善，因此推论气道平滑肌细胞可能分化成成纤维细胞并转移至粘膜下层，导致了成纤维细胞的增加和ASM面积的减少。布地奈德虽可以减少ASM面积，但不能抑制成纤维细胞的增加。成纤维细胞可通过改变细胞外基质，收缩气道壁致气道壁硬化，从而产生AHR。从而认为ICS治疗仅仅减少ASM，并不能改善AHR。但布地奈德联合福莫特罗吸入治疗后可明显减轻气道成纤维细胞的数目，并抑制ASM面积的减少，提示联合治疗比ICS单独治疗具有更好的抗炎和抗气道重塑作用[7]。

　　3 、减轻支气管上皮细胞损伤和分离

　　上皮细胞损伤是哮喘患者气道炎症和重塑的特征之一。上皮细胞位于气道防御的首要位置，其结构破坏和功能损伤是哮喘气道炎症产生和重塑发生的起源。

　　目前关于糖皮质激素对支气管上皮损伤的作用存在着不同的观点。在体外培养上皮细胞，发现糖皮质激素可诱导上皮细胞的凋亡，延长了上皮细胞损伤的修复过程，提示激素对上皮损伤的修复起到了抑制作用[8]。但通过观察豚鼠气道内裸露的上皮细胞，发现给予糖皮质激素吸入时，上皮细胞仍然能发生修复过程，因此认为激素并没有影响上皮细胞损伤的自我修复过程[9]。临床试验进一步发现，哮喘患者经过布地奈德吸入治疗后，痰标本中上皮细胞的数目明显增加，提示ICS的治疗对于气道上皮损伤修复是有益的[10]。

　　4 、抑制杯状细胞化生/粘液高分泌

　　杯状细胞化生和粘液高分泌在哮喘中的作用尚不明确。在轻-中度哮喘患者气道中并没有证实存在这些改变，但在部分重症哮喘患者的气道内发现大量的粘液栓，提示可能存在杯状细胞化生和粘液高分泌[11]。粘液的过度产生和分泌可堵塞气道，损害了肺功能，造成阻塞性的通气功能障碍。目前关于治疗杯状细胞数目和功能的研究很少，De Kluijver等发现哮喘患者经过2周的布地奈德小剂量吸入后，气道内杯状细胞的数目较空白对照组有所减少[12]。另外，在慢性哮喘大鼠模型中也观察到ICS吸入减少了气道杯状细胞化生的程度，提示ICS吸入治疗可能对杯状细胞化生和粘液高分泌产生抑制作用[6]。

　　5 、抑制血管重塑

　　哮喘患者的血管重塑主要是在血管内皮生长因子刺激下由血管生成所致。气道壁内的血管增生、充血、通透性增加可导致局部水肿、炎症加重和气道壁增厚，从而加速气道重塑进程。ICS可以通过一系列的机制影响血管重塑，包括血管收缩、抑制气道慢性炎症、抑制血管生成前细胞因子/炎症趋化因子的产生(IL-8、GM-CSF等)、抑制表达血管生成前细胞因子的免疫细胞功能(如嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞)、减少VEGF的表达等[13]。Chetta等发现哮喘患者吸入不同剂量的ICS后，ICS的剂量与气道供血成负相关，如吸入大剂量丙酸倍氯米松或者丙酸氟替卡松可明显减少血管相关的重塑[14]。Feltis等也通过给予首次使用激素的哮喘患者丙酸氟替卡松(每日吸入1500mg)治疗3月后，支气管镜检查发现上皮下血管和VEGF的表达均减少[15]。提示ICS治疗可抑制哮喘的血管重塑，从而减缓气道重塑的进展。

　　二、ICS 联合LABA治疗对气道重塑的影响

　　研究发现，LABA和 ICS联合治疗与单药治疗相比，能更有效的抑制成纤维细胞生成细胞外基质[16]。王可等发现哮喘患者经过ICS联合LABA治疗后，其痰标本中MMP-9、TIMP-1、TGF-β的表达水平较ICS治疗组明显下降，并且气道壁厚度也相对减少，证明了联合治疗在抑制气道重塑方面更有优势[17]。
一项为期52周的平行、对照、随机、双盲的临床研究通过17例哮喘患者分别给予布地奈德/福莫特罗(200/6毫克,每日两次)和布地奈德/福莫特罗(800/12毫克,每日两次)治疗，52周后发现两个不同剂量治疗组患者的气道RBM厚度都显著降低，而且两组之间的差别无显著性[18]。提示ICS和LABA的剂量不是影响气道重塑的因素，小剂量的ICS吸入因为副作用的减少反而更有优势，因此提倡长期小剂量吸入ICS和LABA以控制气道重塑的发生和发展。

　　三、白三烯调节剂、抗胆碱能药物对气道重塑的影响

　　白三烯调节剂可抑制外周血、痰以及BALF样本中的嗜酸性粒细胞浸润。嗜酸性粒细胞则通过产生多种炎症介质和细胞因子(如TGF-β，VEGF、MMP-9，TIMP-1，IL-13)，导致基质增生和RBM增厚，在哮喘患者气道重塑过程中发挥了重要作用[19]。Henderson等通过给予哮喘小鼠孟鲁司特治疗后，发现气道嗜酸性粒细胞浸润和杯状细胞化生明显减少，并部分逆转了已存在的气道ASM增加和上皮下胶原沉积，证实了孟鲁司特具有抗气道重塑的作用[20]。Muz等重复试验得到相似的结果，并发现孟鲁司特治疗组与对照组相比，小鼠气道上皮剥离明显减少[21]，提示孟鲁司特治疗能抑制气道上皮损伤，也可能是抗气道重塑的机制之一。

　　乙酰胆碱通过增加ASM收缩蛋白表达、促有丝分裂细胞增生，释放炎症介质等，促进了气道重塑的发展。目前临床广泛应用的抗胆碱能药物，如异丙托溴铵和噻托溴铵，其扩张支气管的作用在慢性阻塞性肺疾病和哮喘的治疗中已获得肯定，但对气道重塑的影响尚未得到证实。Bos等通过豚鼠哮喘模型发现，噻托溴铵治疗可全部抑制支气管粘液腺肥大，并部分抑制ASM增厚、收缩蛋白表达，气道嗜酸性粒细胞和杯状细胞的增生，提示具有抑制气道重塑的作用[22]。相似的结果在小鼠模型的重复试验中得到证实，并进一步发现噻托溴铵可通过减少Th2细胞因子的表达(如TNF-β)而减轻AHR[23]。但还需要更多的、前瞻性的临床试验进一步证实。

　　四、抗IgE单克隆抗体对重塑的影响

　　IgE与肥大细胞结合，调节肥大细胞脱颗粒而产生I型变态反应。随后激活B和T细胞、嗜碱性粒细胞、成纤维细胞、ASM和上皮细胞等，释放多种细胞因子和炎症介质，加重了气道的炎症和重塑。奥马珠单抗是人源化的IgG1单克隆抗体(IgG1 mAb)，与循环中游离IgE的Fc片段结合，阻断其与肥大细胞、嗜碱性粒细胞、树突细胞结合，减少循环内IgE的水平，并下调了IgE受体的表达，从而抑制了变态反应[24]。

　　目前关于奥马珠单抗抑制气道炎症反应的研究很多，而对气道重塑影响的研究很少。Huang等在体外培养的支气管上皮细胞中发现，奥玛珠单抗处理后可明显减少炎前细胞因子和生长因子(如TNF-α 、TGF-β)的产生，从而抑制了气道的重塑过程[25]。另外，Zietkowski等发现严重持续的哮喘患者接受1年奥马珠单抗治疗后，呼气冷凝液中血管内皮收缩素的水平明显减少[24]。血管内皮收缩素是由成纤维细胞分泌的生长因子，对血管、气道重塑起促进作用。

　　五、抗IL-5单克隆抗体对气道重塑的影响

　　IL-5可以促进骨髓释放嗜酸性粒细胞，促进哮喘气道重塑过程的发展，因此抗IL-5在哮喘治疗中具有重要意义。Flood-Page等发现用抗IL-5单克隆抗体(美泊利单抗)治疗哮喘患者后，减少了气道组织中约50％的嗜酸性粒细胞，以及支气管RBM中腱糖蛋白、基膜聚糖、前胶原III的表达，提示对气道重塑有抑制作用，但是没有发现肺功能的变化[26]。另外一项随机、安慰剂对照的平行试验，通过高标准选择合适的患者人群(给予大剂量糖皮质激素治疗后仍反复发作喘息，存在持续性气道嗜酸性粒细胞浸润，痰中嗜酸性粒细胞比重大于3％)，发现给予美泊利单抗治疗后可明显减少哮喘急性加重的频率，以及痰和BALF中嗜酸性粒细胞的数量, 并且气道壁面积和总气道面积明显增加[27]，提示美泊利单抗治疗有助于改善肺功能。另外，Nair等发现美泊利单抗治疗后可轻度增加FEV1[28]。

　　另外，酪氨酸蛋白酶抑制剂(如厄洛替尼、伊马替尼)在肿瘤治疗中的作用已被证实，但在哮喘治疗中的作用尚不明确。Kung等在卵蛋白致敏的挪威大鼠中给予厄洛替尼处理，发现气道周围的胶原沉积和ASM厚度减少，支气管周围血管生成减轻，并且Th2细胞因子(包括IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、TNF-α、TGF-β)明显减少，改善了AHR，提示厄洛替尼具有抑制气道重塑的作用[29]。但目前相关的研究很少，需要更多的研究进一步探索。

　　综上所述，气道重塑的发生和发展可最终造成哮喘患者出现不完全可逆性气流受限，从而导致哮喘症状难以控制。纵观目前用于治疗哮喘的药物，如糖皮质激素、LABA、白三烯调节剂等可通过抑制RBM的增厚、ASM的增生和炎症因子的表达，降低循环IgE水平，以及减少嗜酸性粒细胞数量和抑制其功能等机制，抑制了气道重塑的发生和发展，从而有利于早期预防和治疗哮喘患者的气道重塑，最终可优化哮喘的治疗。