肝细胞癌是常见的恶性程度极高的恶性肿瘤，发病率以肝炎病毒流行的亚洲、非洲为最高;但是近年来肝癌在北美和欧洲来的发病率也呈不断升高趋势。一部分患者虽然只有很小的肿瘤，外科手术完全切除，但是对于术后长期生存预后仍然较差。近年来，结合临床指标的生物预后分子标志物层出不穷，至今仍无研究比较这些分子标记物的预测能力，本综述对目前的预测模型及分子标签作一详细综述。

　　1、肝癌分期系统与预后

　　目前，基于临床参数的分期系统对预后的预测价值有限，为了改善临床分期系统的预测能力，很多研究者探索了不同的预测因子整合于模型中，目前已经大约出现10余种预后分期系统，主要包括：TNM分期，Vauthey简单肝癌分期，Izumi肿瘤转移改进分期，CLIP系统分期，CUPI预后指数系统分期，JIS分期，BCLC分期，法国分期等。

　　Okuda分期系统以其简单可靠取得广泛的应用，至今仍然被认为是最成功的分期系统。TNM分期在除肝癌以外的癌症分期中取得极大的成功，但是由于其主要考虑肿瘤本身的因素，对于肿瘤外因素例如肝功能及储备考虑不足，很大程度上限制了其在肝癌中的应用。这样不同的科研组形成多种改进的分期系统，例如CUPI就在TNM分期中加入了临床特征如腹水和症状，但是此模型是基于中国肝癌病人的，大多同时感染HBV病毒，这样的特点限制了其广泛应用。

　　Takanishi比较了目前已存的分期系统，发现CLIP对于预后预测有着很好的表现，但是有的研究者认为CLIP分期对于术后治疗指导意义并不显著。Jorge A通过239例肝癌术后患者预后随访，比较了7种分期系统，发现临床状态、肿瘤大小、肝功能及治疗是影响肿瘤预后的独立因子，他们发现BCLC系统包括了所有的因素，对于此队列表现最佳。

　　总之，不同的分期系统各自优势，不同预后影响因素的联合引用以及寻找更有效的预后因子仍然是临床工作的希望所在。

　　2、肝脏局部微环境与预后

　　肝脏局部微环境是一个复杂的组织结构，包括多种细胞，Ito细胞、Kupffer细胞、内皮细胞、免疫细胞等;包括多种分子，细胞因子、细胞外基质成分、生长因子等。所有的细胞和分子组成一个复杂的相互作用网络，其中许多因子可能成为预后因子。

　　2.1 肝癌浸润淋巴细胞与转移复发

　　肝癌患者多有HBV或HCV感染史，肝硬化病史等背景，癌旁组织常常有大量淋巴细胞浸润，而肿瘤内淋巴细胞浸润常常较癌周少，有研究表明肿瘤内CD4/CD8+T细胞比率与肝移植术后复发相关，较多的CD4阳性T浸润将减少术后复发风险。其他研究发现患者肿瘤或外周血调节性T细胞(Treg)与肿瘤侵袭相关，调节性T细胞减少效应性T细胞作用，有利于肿瘤免疫逃逸。肝癌肿瘤内调节性T细胞和细胞毒性T细胞失衡也有望成为有效的预后因子。

　　Kobayashi等发现HCC患者癌组织内Treg细胞显著高于非癌肝组织，提示肝癌内Treg浸润可以抑制肿瘤免疫，肿瘤内高Treg细胞浸润是肿瘤预后较差的一个预测因子。

　　2.2 免疫炎症因子与转移复发

　　2006年，Budhu A等利用肝癌癌旁组织基因表达谱，筛选出一组炎症免疫相关基因可以准确预测肿瘤转移，准确率可达90％以上，此表达谱包含17个免疫相关基因主要包括Th1/Th2型细胞因子，HLA-Ⅱ型分子，TNF，TGF-β等分子，其中Th1/Th2细胞因子失衡对于肿瘤预后预测有重要的意义。

　　17个细胞因子表达谱相比其他临床预后指标，可以作为独立预后因子，他们认为不同转移潜能肝脏微环境中有着截然不同的优势细胞因子表达谱，微环境由抗炎状态向免疫抑制转变可能会促进肿瘤转移。但是，此结果尚无大样本在蛋白水平验证。同时，一些研究也揭示了细胞因子改变与肿瘤复发转移的关系，TNF-α和IL-1β在HCC病人均高于正常人，另外癌周这两个因子也增高。

　　3、遗传因素及基因组学改变与预后

　　3.1 单个或联合多个基因预测

　　Mann CD[16]总结了当前与肝癌恶性程度或预后相关的生理改变：癌基因、抑癌基因、增殖指数、端粒酶、凋亡调节因子、血管形成、粘附分子、基质相关蛋白等。目前单个基因表达准确预测肝癌预后已经实践证实是不可能的，只有联合多种基因共同构建预测模型才能提高预后预测准确率。

　　3.2基因组不稳定及DNA甲基化

　　从染色体不稳定、微卫星不稳定到单核苷酸多态性(SNP)，基因不稳定性已经成为临床预后判断的重要工具，SNP在基因组中广泛存在，并且多为二态性变化，作为预测指标具有极大的优势。Pan等应用比较基因组杂交技术研究了158例HBV相关肝癌患者全染色体变化，他们发现1q21-23和8q拷贝数获得与肝癌早期进展有关，3q获得作为一种晚期基因组变化与肿瘤复发和总预后差有关。

　　钦伦秀等利用CGH比较10对原发瘤与转移灶基因组变化，发现8p缺失是HCC病人易转移的重要事件。Kusano等也证实8p拷贝数减少和11q13的扩增与肝癌病人预后差有关，DNA拷贝数改变可以作为独立的预后因子。

　　Chan等在60 例肝癌患者中发现染色体8p等位基因缺失，提示此区域一定有肿瘤抑制基因丢失或失活。进而研究者发现位于此位点的杂合性缺失如D8S298和D1S199与早期病人术后复发有关，可以作为一个新的预测因子。

　　3.3 单核苷酸多态性与预后

　　吴黎明等于2007年发现MDR1(Multi-drug resistance 基因的三个多态性位点C1236T、G2677A/T、C3435T与肝癌肝移植术后患者复发相关，2677A携带者无病生存期显著长于非2677A者，这样2677A就可以作为一个预后较好的指标。

　　AFP启动子的SNP692CG携带者血清AFP水平显著升高，此基因型与HCC进展相关。Dharel等2006年分析435例HCV相关日本肝癌患者MDM2 SNP309基因型，发现SNP309 GG是HCC进展的独立相关因子。

　　另外，Kato经研究发现某些SNP位点与肝癌易感性相关，SCYB14、GFA1、CRHR2的SNP及单体型可以作为预测HCV感染患者进展为HCC的生物标识。

　　3.4 基因表达谱与肝癌预后

　　肿瘤复发的分子预测可以使临床医师更准确地鉴别不同预后类型的病人，决定给予哪些病人辅助治疗。目前已有多个研究鉴定出预测肝癌转移复发相关表达谱，最早Iizuka等由基因芯片结果构建预测早期肝内转移模型，阳性预测率可达88％，阴性预测率可达95％。其他一些有代表性的研究也不断出现但是分子模型之间互相重合、验证仍然存在巨大分歧 。

　　Ho等于2006年得到包含14个基因的表达谱，在训练组中可以准确区别18例肝癌，其中10例有血管侵袭而8例无血管侵袭;在35例Ⅰ期患者中，此模型也对预后有着独立的预测作用。

　　同样临床分期的病人却可以有着截然不同的预后，提示HCC病人可以根据分子表型分为多种不同亚型，肿瘤的多样性表现出的分子异型性是传统的方法所不能揭示的，例如如果一个病人的肿瘤分子表型与胎肝母细胞表达谱相近则提示预后较差。Lee等发现肝脏前体细胞表达谱可以鉴别一组预后较差的病人，提示此亚型病人可能起源于肝前体细胞。

　　另外在肿瘤预后预测方面的尝试也变得很广泛，不同亚型表达谱的研究可以提示寻找新的肿瘤预测标志物，可能会加速试验结果的临床转化。

　　3.5 转移相关MicroRNA

　　2008年Anu和Jia HL等[27]首次应用MicroRNA芯片构建一个包含20个miRNA的转移表达谱，此表达谱经另外的110例HCC的验证，证实其与肿瘤生存及复发显著相关，此表达谱可以较简便地辨别那些肝癌病人易转移或复发。2009年作者所在单位Sun等发现microRNA-26可以作为肝癌术后转移的预后标签并且其表达量可以预测患者对干扰素治疗的预后。

　　4、蛋白表达、蛋白质谱及预后

　　蛋白芯片或抗体芯片，定量蛋白质组学及多维蛋白定量鉴定技术极大地丰富了蛋白表达、修饰和功能研究。过去几年，蛋白质组学在HCC诊断预后标志物的筛选中有进一步的应用，Hsp70、Hsp27及GRP78被鉴定为HCC诊断标志物;HSPA9与HCC转移相关，提示可作为预测肿瘤早期复发的标志物(敏感度90.9％;特异度71.4％)。

　　5、血清内分子标签与预后

　　迄今为止，AFP仍然是作为术后复发预测最重要的生物分子，同时有多个指标可以作为其补充或替代，由于芯片的有限的可重复性，基因芯片或蛋白质组学筛选的指标在应用于临床前仍需要进一步验证。检测血液中的分子标签更易被患者接受，并且不受次数限制，血清学分子标记物很有希望使复发检测率先走向临床应用。

　　血液成分主要包括血液组成细胞，各种蛋白及其它小分子循环DNA、RNA、miRNA等。研究表明血清C反应蛋白、白介素18水平、血清游离DNA水平在HCC患者中显著升高，其水平与患者总生存期相关，这些分子均可能成为有效的预测因子。2006年任宁通过检测79例HCC，20个肝硬化患者，20例健康对照术前循环血浆DNA，发现循环血浆DNA水平及D8S258微卫星可以作为HCC预后指标,几乎同时Wong等报道外周血白蛋白浓度和AFP mRNA高水平患者复发率较高。

　　目前许多与肝癌发生发展相关的环境或遗传危险因子已阐明，但是HCC转移和复发的分子机制仍不清楚，高通量技术的应用加深我们对肝癌细胞特性的认识，目前根据细胞基因或蛋白表达谱的不同，肝癌病人可以分为多种亚型，不同亚型可以作为预后预测的分类指标，但是这些新发现的指标距离临床应用还很远，如何改进筛选方法，选定稳定特异的预后标志物仍然是当前肝癌研究的主要任务。