放疗是恶性肿瘤的基本治疗手段之一,但在20世纪90年代以前,由于放疗的效果较差,且对肝脏损伤较大,因此对HCC患者较少进行放疗。90年代中期之后,现代精确放疗技术发展迅速,包括三维适形放疗(3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT)、调强适形放疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)和立体定向放疗(Stereotactic Radiotherapy,SBRT)等日益成熟和广泛应用,为采用放疗手段治疗肝癌提供了新的机会。国内、外学者已经陆续报告采用现代精确放疗技术治疗不能手术切除的HCC的临床实践和研究,对于经过选择的HCC患者,放疗后3年生存率可达25%-30%。一般认为对于下述肝癌患者可考虑放疗:肿瘤局限,因肝功能不佳不能进行手术切除;或肿瘤位于重要解剖结构,在技术上无法切除;或患者拒绝手术。另外, 对已发生远处转移的患者有时可行姑息治疗,以控制疼痛或缓解压迫等。
(一)肝癌的放疗指征。
1、主要适用于:
①一般情况好,如KPS≥70分,肝功能Child-Pugh A级,单个病灶;
②手术后有残留病灶者;
③需要肝脏局部肿瘤处理,否则会产生严重的并发症,如肝门的梗阻,门静脉和肝静脉的瘤栓;
④远处转移灶的姑息治疗,如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移时,可以减轻患者的症状,改善生活质量。
2、作为肝癌的综合治疗的重要手段,放疗的适应证:
①局限于肝内HCC:放疗联合肝动脉介入治疗,可以显着提高有效率和生存率;
②HCC伴癌栓:放疗可针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓(包括下腔静脉癌栓),可以延长患者生存期C级;
③HCC伴淋巴结转移:放疗可显着改善淋巴结转移的HCC患者的生存期;
④HCC肾上腺转移:放疗可缓解肾上腺转移灶出现的症状,但尚无证据说明放疗可以延长生存期;
⑤HCC骨转移:放射治疗的目标为缓解症状从而提高患者生存质量,但无证据说明能够延长患者生存期;
⑥ICC:放疗可延长切除术后切缘阳性和不能切除的ICC患者的生存期。上述对肝癌的放疗,大多是属于姑息性手段,疗效较差,即使能延长生存期,也比较短,尚不能取代肝癌的传统治疗;但是针对上述临床情况的其它疗法,也未能显示有更好的疗效和更强的循证医学证据,因此,目前放疗仍然是可供选择的重要治疗方法之一,特别是针对肝外的转移病灶。
(二)肝癌放疗的技术。
1、放疗剂量的分割:已有的临床经验表明,大分割照射,如每次5Gy,每周照射3次,总剂量50Gy,对肿瘤的杀灭效应强,但是对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射,如2Gy/次,每日1次,每周照射5次,总剂量50-62 Gy,正常肝脏的耐受性好,对肿瘤也有明显的抑制。究竟哪种分割方法更好,还需进一步的临床实践和研究比较;但是对需要在短期缓解临床症状的患者,更适用于大分割放疗,因为肿瘤的退缩较快,症状改善明显。
2、放射计划。
(1)放疗技术:剂量学比较的结果显示,与3DCRT比较,IMRT放疗的靶区剂量适形性更好,且正常肝脏的受照剂量减小。因此一般先用3DCRT技术; 如果达不到剂量学的要求,则用IMRT技术。IMRT更适用于下述患者:肝癌体积较大以致正常肝受到较大剂量照射时,或患者的肝硬化严重,不能耐受大剂量照射时。
(2)呼吸的控制:建议使用呼吸控制技术,如主动呼吸控制调节器(active breath coordinator,ABC)以限制肿瘤在放疗中的运动,从而减少对正常肝脏的放射剂量。
(3)靶区定位:建议采用CT和MRI图像融合技术,结合TACE后的碘油沉积来确定肝癌大体肿瘤的范围(GTV)。临床肿瘤体积(CTV)为GTV外加5 mm-10 mm, 计划体积(PTV)在使用ABC装置条件下为CTV外加6 mm。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定。
目前, 有些学者主张在实施放疗前先进行2次TACE,间歇3-6周后,再重新评估是否需要进一步放射治疗。这种方案可能具有以下好处:
可发现和治疗小的肝癌病灶;
②有利于肿瘤靶区的认定;
③有利于完成放疗计划实施前的验证;
④有可能推迟肝内的局部播散,延缓肝内出现播散的时间。
(三)放疗的并发症。
放疗的并发症包括急性期(放疗期间)毒副作用及放疗后期(4个月内)的肝损伤。
1、 急性期(放疗期间)毒副反应:
①厌食、恶心、呕吐,较严重的有上消化道出血,特别是放射野累及较大体积的十二指肠、空肠和胃的患者;
②急性肝功能损害:表现为胆红素上升,血清ALT上升;
③骨髓抑制,特别是在大体积的肝脏受照的患者,或伴脾功能亢进的患者。
2、放疗的后期损伤: 主要是放射诱导的肝(radiation induced liver disease, RILD),其临床表现和诊断标准:
①已接受过肝脏高剂量的放疗;
②在放疗结束后发生;
③临床表现有2种:典型的RILD:发病快,患者在短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大,伴AKP升高到>正常值的2倍,或ALT上升至>正常值的5倍;非典型RILD:仅有肝脏功能的损伤:AKP>正常值2倍,或ALT上升至>正常值的5倍,没有肝脏的肿大和腹水;
④能排除肝肿瘤发展造成的临床症状和肝功能损害。
RILD是一种严重的放射并发症,一旦发生,70%以上的患者可在短期内死于肝衰竭; 主要是对症治疗,包括使用肾上腺糖皮质激素和利尿剂,同时给予积极的保护肝脏的药物和支持疗法。避免RILD发生关键的是在设计放疗计划时,把正常肝脏受照剂量限制在能够耐受的范围内。我国肝癌患者肝脏的放射耐受剂量显着低于国外的报告,因为我国的肝癌多数具有肝硬化的基础。根据国内的资料。肝脏的耐受剂量(全肝平均剂量)是:Chlild-Pugh A级患者为23Gy,Chlild-Pugh B 级患者可能是6Gy。对于容易发生RILD的患者更应小心,包括原有的肝脏功能差,如肝脏功能为Child-Pugh B级;正常肝脏的受照体积大,剂量高;患者同时伴发血管的癌栓,如门静脉和下腔静脉的癌栓。如果同时使用TACE,则TACE和肝脏放疗的间隔时间短于1个月。另外,在放疗期间出现急性肝功能损坏的患者,如≥RTOG II级肝损伤,如继续放疗,则以后发生RILD的几率可高达60%。因此,对此类患者应停止放疗,以避免治疗后RILD的出现。
总之, 急性肝损伤往往可逆、易修复;而后期肝损伤常常不可逆,是严重的放射性损伤,一旦发生,死亡率高达80%。主要诱因包括肝脏基础病变重(Child B级或C级)、正常肝组织照射体积过大、剂量过大等。预防是关键,照射剂量限制在耐受范围内(一般认为,国人为22 Gy)。
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