癫痫是由不同病因引起的一种脑部疾病，其预后不尽相同。大多数癫痫患者的发作可获得满意的控制，但有30％～40％癫痫患者经适当的抗癫痫药物（Anti-Epileptic Drugs，AEDs）治疗，在一定时期后仍未达到无发作，即难治性癫痫（Refractory Epilepsy，RE）。癫痫频繁发作、AEDs长期使用、社会歧视等不仅给RE患者带来躯体损害，也使其产生了严重的社会行为、心理和精神障碍，影响了患者学习、就业、婚育，显着降低了患者的生活质量。因此，探讨RE病因、早期预测和干预RE等研究已成为学术界关注的热点。然而，目前国内外对RE尚无严格的界定，各项研究采用的标准也不统一，从而影响了不同研究结果的可靠性和可比性。癫痫患者应观察多久、服用多少AEDs、观察期内发作频率或缓解多久才能界定RE，目前均未定论，现对此综述如下。
　　1、概述
　　RE在国外文献中有不同的称谓，如“Chronic Epilepsy”、“Refractory Epilepsy”、“Intractable Epilepsy”、“Drug resistant Epilepsy”、“Drug non-responsive Epilepsy”等，从不同的角度反映了RE的不同特征，即慢性、顽固性、难处理性、药物抵抗性以及药物不敏感性，但由于缺乏其特定的内涵，至今尚未对RE作出统一的定义。
　　RE的定义有广义和狭义两种。广义RE指用目前的AEDs，在有效治疗期合理用药，不能终止其发作或已被临床证实是难治的癫痫及癫痫综合征。广义RE具有较高敏感性，能识别大部分RE患者，可用来早期诊断、筛查RE并予以相应的措施提高治疗的成功率，避免不必要的等待，因此得到各国学者的广泛认同，成为学术界和管理部门施政的重要参考指标。但其同时也存在着假阳性的缺陷，即将那些服药依从性差、症状轻微或不典型的患者纳入在内，从而高估了RE的发生率。随着各种治疗和侵入性干预措施的不断应用，尤其在疾病早期应用外科手术已成为部分RE治疗的一种重要手段，将凡是治疗效果不佳者均归入RE之列就显得比较盲目，使一些非RE患者接受不必要的检查、治疗甚至手术。因此，用严格的定义来规范RE，就显得尤为重要。近年来，国外文献中各项研究采用的RE定义均不一致。国内文献中多采用吴逊、沈鼎烈等提出的定义，将RE概括为频繁的癫痫发作，至少每月4次以上，应用适当的AEDs正规治疗且药物血浓度在有效范围内，至少观察2年，仍不能控制且影响日常生活，无进行性中枢神经系统疾病或颅内占位性病变。
　　RE的定义差别在于使用AEDs的数量、观察的时间、发作频率或缓解多久达无发作，由于研究对象、RE纳入标准和随访时间的不同，RE的发生率为6.7％～74％不等，使得一些研究中符合RE标准的患者在其他研究中又属于非RE范畴。Sillanpaa等对芬兰144名儿童期发病的癫痫患者从诊断开始平均随访37年，发现在随访期内，只有16％的患者初次治疗后一直无发作，19％的患者自始至终对药物抵抗而没有缓解，其余65％患者发作与缓解交替，提示RE不是一个特定的状态，而是动态变化的，对于大多数癫痫患者来说，在疾病的过程中不是永远属于难治组或非难治组。
　　2、难治性癫痫界定的核心要素：
　　以上各项研究表明，RE严格的定义需具备以下要素：治疗失败的AEDs数量、发作频率或缓解时间以及治疗观察时间等，但目前对其界定存在着分歧，以下从不同角度对RE的特征进行阐述。
　　（1）治疗失败的AEDs数量：
　　目前国际上临床可供选择的AEDs有20多种，在确定癫痫是否为药物难治性之前，应根据发作类型合理选择，AEDs需使用至患者的最大耐受剂量并达到有效血药浓度。应该尝试多少种药物才能确定RE理论上，癫痫患者应尝试每一种AEDs并进行不同的合理配伍来证明其药物有效性，但这需要消耗大量的时间、金钱，而且不符合伦理学要求，在实际工作中很难实现。因此需明确治疗失败的AEDs最少数量。Carpay等在一项关于儿童癫痫的前瞻性、多中心研究中，发现在接受AEDs治疗的416名患儿中，40％使用至少2种AEDs治疗，不管单药前后治疗或联合用药，在接受2、3、4种AEDs治疗后达到至少1年无发作的比例分别占51％、29％、10％。Kwan等在研究儿童RE的早期预测因素中，将AEDs治疗过程中或停药后达到至少1年无发作作为癫痫发作控制的标准，结果显示，在进行第1、2、3种AEDs单药治疗后达发作控制的比例分别占47％、13％、1％，只有3％的患者经2种AEDs合用达到发作控制，而合用3种AEDs的患者均没有达到1年无发作。Aso等入组了169名隐源性或症状性癫痫患者，从1种AED治疗开始，随访5年以上，研究发现服用2、3、4种AEDs治疗失败后达至少2年无发作的比例分别为11％、11％、3％。以上结果说明：如果单药治疗不能获得良好的控制，进一步应用2种、3种甚至更多的AEDs来完全控制发作的可能性明显下降。因此，临床上当患者连续试用2种耐受良好的AEDs正规治疗仍未达到发作控制，就可基本确立为RE。
　　（2）癫痫发作控制的标准：
　　关于癫痫发作控制的标准，目前缺乏统一性。部分研究采用了观察期内一定的发作频率作为RE的诊断标准，而部分研究则采用了观察期内达一定时期无发作作为RE的排除标准。由于癫痫的发作类型及其发作频率差异很大，用统一的发作频率标准来定义RE显然不合适。临床上对于不同发作类型的癫痫，在诊断正确和合理用药的前提下，超过一定病程而未达无发作者，也可诊断为RE。
　　（3）治疗观察的时间
　　定义RE需要确定一个适宜的治疗观察时间。若观察时间过长，反复顽固的发作会进一步加重大脑损害，导致患者严重的社会心理和认知障碍，还会增加意外死亡的风险；但观察时间过短，则可能将经药物治疗而最终能够达到良好控制的患者误诊为RE。Dlugos在识别有手术指征的RE患者时，将观察2年以上仍有持续发作者纳入RE的标准。Go等提出在诊断儿童RE时，应将治疗观察时间界定为1.5年～2年。Oskoui等在一项关于儿童RE预测因素的回顾性研究中，将治疗观察期限定在1年以上，在此期间，服用至少3种不同AEDs(单药前后或联合应用)但平均每月仍至少有1次发作者诊断为RE。目前认为，至少1年的绝对无发作期与提高病人的生活质量相关，在许多国家，每年有1次癫痫发作的患者在驾车上受到限制。因此，对新诊断癫痫患者的最短观察时间限定为1年具有临床意义。但对于新生儿和婴儿这类特殊人群，1年的观察时间显然不合适，有些癫痫综合征一旦确诊，应采用积极的治疗措施，而非选择过长时间等待后才判断是否为RE。
　　（4）生活质量的要求
　　生活质量是对个体或群体感受到的躯体、心理、社会各方面的良好生活适应状态的一种综合测量。随着生物-心理-社会医学模式的转变，癫痫患者对生活质量的要求以及对治疗的满意度不断提高，从社会学角度来定义RE成为癫痫学发展的必然趋势。尽管有时患者的发作频率和严重程度未达到目前RE的标准，或治疗效果明显但患者的生活仍受到不可忽视的影响，这种情况下，不能草率地将其排除在RE范围之外。朱丹彤等在成年癫痫患者的生活质量及其影响因素研究中，发现癫痫组较对照组生活质量明显降低，表现为惧怕发作、对日常生活不满意、情绪差、精力不足、认知功能下降、对长期服用AEDs的顾虑多、社交和工作受限等，对患者生活质量影响较大的因素是用药数量多和发作频繁。王学峰等调查了RE患者的生活质量，结果显示23％未完成9年义务教育，62％的婚龄青年婚姻不稳定或不正常，61％在经济上需依靠家庭或社会支持，93％有精神心理障碍，79％出现AEDs副作用。Sillanpaa等[26]研究也发现，癫痫患者的结婚生育率较健康对照组明显降低，在就业率和社会经济水平方面，撤药后缓解组与健康对照组相近，而持续用药组则较低，差异有统计学意义。以上研究提示，癫痫反复发作以及AEDs长期服用，使得患者的生活质量受到严重影响。由于患者个体对生活质量的要求存在差异，如每年1～2次的发作频率对年幼的患儿可能影响还不大，但对于处在发展独立性和社交能力关键期的青少年则影响较大，因此将生活质量进行统一评估并在RE定义中体现则较为困难。
　　3、难治性癫痫定义的最新进展
　　针对目前RE定义不统一的现状，2009年国际抗癫痫联盟（ILAE）从治疗策略角度制定了RE定义的统一方案，以便更好地指导临床工作和促进各项研究进展。该方案分成两个层次：
　　首先对AEDs治疗效果进行分类，在前者分类基础上，提出RE的核心定义。在第一层次中，将治疗效果分为3类：
　　（1）“发作缓解”指在治疗观察期间内，无发作的持续时间至少是治疗前最长发作间隔时间的3倍或者1年（取决于两者之间哪个更长）；
　　（2）“治疗失败”指经过合理治疗后未达到以上发作缓解的标准，包括在1年内发作类型改变；
　　（3）“结果不明”指无发作的持续时间达到治疗前最长发作间隔时间的3倍但短于1年。第二层次是在第一层次中治疗效果分类的基础上，结合使用AEDs数量这一要素，将癫痫对AEDs治疗的反应性分为“药物有效性”、“药物抵抗性”、“药物反应性不明”3类。由此得出“药物抵抗性癫痫”（RE）的确切定义，即根据癫痫发作类型，经过合理选择并正确使用至少2种耐受性好的AEDs，单药前后分别使用或联合使用，无发作的持续时间未达到治疗前最长发作间隔时间的3倍或者1年（取决于两者之间哪个更长）。
　　4、展望
　　明确的定义是开展各项研究的理论基础，对进一步研究RE的病因和发病机制、预测早期危险因素、规范诊断并开发验证新的药物起着极其重要的作用。随着各项研究的不断开展与深入，RE的定义也将不断地完善。目前，ILAE对RE的定义作出了比较完整的阐述，但该定义不能作为金标准，应有更多前瞻性、大样本、多中心、长期随访的研究来提供新的有力证据，来进一步完善RE定义。