九、 转移性疾病的治疗原则

　　7、 进展期或转移性疾病的化疗

　　（9）KRAS、NRAS、BRAF

　　委员会强烈推荐转移性结直肠癌病人应对原发或转移肿瘤检测RAS、BRAF。推荐RAS检测并不意味着一线治疗中优先考虑某种方案。早期建立RAS状态对保证治疗连续性有益，如果存在突变则考虑其它治疗。抗EGFR制剂在I、II、III期病人中无作用，不推荐检测。

　　KRAS突变是结直肠癌的早期事件，原发和转移灶中突变状态存在紧密的关联性。若只为了明确RAS状态，则不需要新活检的标本，除非原发或转移标本皆不存在。委员会推荐KRAS、NRAS、BRAF检测只应在CLIA-88授权实验室进行，无特别检测方法推荐。RAS突变的病人不应接受含西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗。

　　委员会推荐诊断IV期疾病时要行BRAF检测。委员会认为尚无证据表明可以根据BRAF突变状态使用抗EGFR治疗。有研究表明BRAF突变伴有特别高危的临床病理特征，与近端肿瘤、T4肿瘤和分化差之间存在一定的关联。

　　（10）西妥昔单抗+FOLFOX

　　根据CALGB/SWOG80405结果，委员会推荐可采用西妥昔单抗+FOLFOX初始治疗进展期或转移性疾病。委员会警告西妥昔单抗用于围手术期治疗可能有害，西妥昔单抗+FOLFOX治疗可切除转移病人及潜在可转化切除病人时要谨慎。委员会认为化疗中加入西妥昔单抗、帕尼单抗或贝伐单抗在转移癌、一线治疗、RAS野生型时是同等选择。

　　（11）进展后治疗

　　转移性疾病进展后的治疗依赖以前的治疗。委员会不推荐使用丝裂霉素、干扰素、紫杉醇、甲氨喋呤、培美曲塞、舒尼替尼、索拉非尼、厄洛替尼或吉西他滨，不论是单药还是联合。而且有研究显示5-FU治疗后进展病人，单用卡培他滨无客观反应存在。

　　一线含5-FU/LV或卡培他滨方案治疗进展后推荐的治疗选择主要依据初始治疗方案：

　　① 接受FOLFOX或CapeOX初始治疗病人，FOLFIRI或伊立替康单药或联合西妥昔单抗或帕尼单抗（RAS野生型），贝伐单抗或阿柏西普也是推荐选择。

　　② 接受FOLFIRI方案作为初始治疗病人，FOLFOX或CapeOX或联合贝伐单抗；西妥昔单抗或帕尼单抗联合伊立替康；单药西妥昔单抗或帕尼单抗也是推荐选择。

　　③ 接受5-FU/LV或卡培他滨单药治疗病人，二线治疗选择包括FOLFOX、CapeOX、FOLFIRI、单药伊立替康或伊立替康联合奥沙利铂。上述方案都可与贝伐单抗或阿柏西柏联合。

　　④ 接受FOLFOXIRI作为初始治疗病人，西妥昔单抗或帕尼单抗单药或联合伊立替康是野生型RAS病人的推荐选择。

　　（12）非一线条件下贝伐单抗的应用

　　根据研究结果委员会在2013版指南中就将贝伐单抗加入了二线治疗，可以与任何方案组合（不包括其它生物制剂），与伊立替康联用的证据尚缺乏，但用于含5-FU/LV或卡培他滨方案进展的病人是可接受的。如果初始治疗中未应用贝伐单抗，进展后可加入贝伐单抗。

　　（13）非一线条件下西妥昔单抗和帕尼单抗的应用

　　委员会不推荐西妥昔单抗或帕尼单抗治疗失败后换用另一种。

　　（14）阿柏西普

　　该药最常见副作用是虚弱、腹泻、高血压、静脉血栓和感染。委员会认为阿柏西普联合FOLFIRI或伊立替康适合二线治疗，且病人一线治疗时未使用含伊立替康的方案。

　　（15）瑞格非尼

　　委员会推荐瑞格非尼用于对化疗耐药的转移性结直肠癌的三线及以上的治疗。对于突变型RAS病人，瑞格非尼用于三线治疗，野生型RAS病人接受瑞格非尼作为三线或四线治疗。最常见3级以上副作用是手足皮肤反应、疲劳、高血压、腹泻、皮疹，尚有少部分致死性的肝毒性。

　　8、 同时转移性疾病的治疗

　　对怀疑有结肠腺癌转移的病例应进行充分检查，包括RAS，野生型者考虑BRAF检测。不推荐常规PET/CT，某些潜在手术可治愈病人可选，目的是确定是否还有其它转移灶；也不用于评估化疗反应，因为化疗后可有暂时阴性结果，还可因为感染或手术炎症而形成假阳性。

　　潜在手术可治愈标准中包括那些经过术前化疗转化为可手术治愈的病人。对大多数存在肝外转移的病人不存在治愈性切除可能，转化性切除更适合仅限于肝转移的病人。

　　（1）可切除的肝肺同时转移

　　结直肠癌肝转移可与原发灶同时切除也可分次切除，分次切除中通常先切除原发灶，但现在先切除肝转移灶再切除原发灶，再行辅助化疗则更被人们接受。另外数据显示在肝脏和原发灶切除之间化疗对某些病人很有效。

　　如果病人同时有肝肺转移且可切除，委员会推荐如下选择：

　　① 同时或分次行结肠切除术和肝肺切除，然后行辅助化疗，FOLFOX或CapeOX优选；

　　② 新辅助化疗2-3个月（FOLFIRI、FOLFOX、CapeOX化疗或联合贝伐单抗，FOLFIRI、FOLFOX联合帕尼单抗，FOLFIRI联合西妥昔单抗），再行同时或分次结肠和肝肺转移切除；

　　③ 结肠切除后行辅助化疗（方案同上）及切除转移病灶。新辅助化疗和辅助化疗总计不超过6个月。对只有肝转移病例，在有经验的中心还可行HAI治疗。

　　（2）不可切除的肝肺同时转移

　　对可能转化的病人要选择高反应率的化疗方案，病人应每2个月评估一次，如果加入贝伐单抗治疗则最后一次治疗与手术间隔至少6周，术后也要6-8周再重新开始贝伐单抗治疗。对转化为可切除疾病者可行同时或分次切除。在有经验的中心还可行HAI治疗。消融治疗单独或联合手术治疗所有转移性疾病都可被治疗的病人。

　　对治疗无反应的病人应继续接受化疗，化疗方案参照转移性疾病的治疗方案；非治愈性去块手术或消融不推荐；只有肝或肺转移且不能手术切除者推荐化疗；委员会认为在不可切除情况下对无症状原发肿瘤切除的风险远超过获益。姑息性切除只适合即将发生的梗阻或急性出血。去除原发肿瘤并不减少贝伐单抗穿孔风险，因为结肠和原发灶穿孔很稀少。

　　（3）同时伴有腹腔转移

　　对可能很快产生梗阻的腹腔转移病人应行姑息性手术切除，包括结肠切除、转流性结肠切除、旁路或支架，然后行化疗。对非梗阻病人的治疗是化疗。