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作者
顽固性腹水指对饮食限钠和大剂量的利尿剂(安体舒通400mg/d，速尿160mg/d)治疗不敏感或在治疗性腹腔穿刺术后迅速再发【1】。善宁是一种人工合成的八肽生长抑素，除保留了十四肽生长抑素的全部生物活性外，还延长了其生物半衰期限，且生物学活性比天然生长抑素强70倍，而副作用也相对减少【2】。善宁具有选择性收缩内脏血管、减少肝脏血流量及血流速度，降低门脉压等作用【3】。门脉高压是肝硬化腹水形成的主要原因，基于善宁降低门脉压的作用机理及副作用少、半衰期长、应用方便等特点，我们在临床将善宁应用于顽固性腹水的患者，取得了较好的疗效，现报道如下：
1、资料与方法：
1.1.临床资料：我院2008年08月～2011年02月住院患者40例，男25例，女15例，年龄39~81岁，平均年龄57.6±11.5岁。所有患者均通过B超或CT证实为肝硬化失代偿腹水形成，并且经过常规抗感染、输白蛋白、利尿等治疗后腹水仍不能消退，符合难治性腹水的诊断标准。所有患者的基线特征详见表1。治疗组：乙型病毒性肝炎后肝硬化12人，丙型病毒性肝炎肝硬化2人，血吸虫性肝硬化2人，自身免疫性肝硬化1人，原发性肝癌3人。对照组：乙型病毒性肝炎后肝硬化12人，丙型病毒性肝炎肝硬化1人，血吸虫性肝硬化3人，胆汁淤积性肝硬化1人，原发性肝癌3人。治疗组中有4例患者既往有过食管胃底静脉曲张破裂出血，对照组中有3例患者既往有过食管胃底静脉曲张破裂出血。两组临床资料差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。
表1 两组患者基线特征比较(n=20)
组别
男/女
年龄/岁
SAAG( g/L)
Child-pugh分级
范围
平均
A级
B级
C级
治疗组
12/8
41~81
57.4±11.1
18.56±8.10
0
12
8
对照组
13/7
39~80
57.8±12.2
19.01±5.77
0
13
7
1.2.治疗方法：患者入院后均给予相应的抗感染、补充白蛋白、利尿、纠正水电解质失调以及对症支持等常规治疗。治疗组在此治疗基础上加用善宁100ug每8h皮下注射一次，共14 d。用药期间观察病人一般生命体征的变化情况，同时记录病人每天尿量、体重及腹围，二周后统计病人二周的平均尿量、体重、尿电解质、腹围变化情况。
1.3.统计学处理：数据资料用 ±SD表示，组间比较用均数t检验。
2、结果：
治疗结果分为有效和无效，治疗有效：治疗7d内尿量增加，24h尿量在1600-2500mL，尿钠量增加，2周内腹水消退，症状与浮肿体征消失。治疗无效：治疗2周内腹水仍未完全消退，症状与体征仅部分好转或无明显变化。治疗组有效率为80％(16/20);对照组有效率为50％(10/20)。两组患者有效率差异有显著性(P<0.05)。
治疗组患者在加用善宁后尿量明显增加，腹胀及水肿明显消退，在2周之内腹围明显缩小，体重减轻，24h尿钠量明显增加，尿钠/尿钾比值明显高于对照组，两组比较差异有显著性(P<0.05)。治疗组中1例原发性肝癌患者入院时腹胀明显，查腹部CT示：原发性肝癌伴广泛转移，腹腔积液，常规治疗加用善宁皮下注射后患者24h尿量达2100ml，一周之内腹胀缓解，出院时复查CT与入院时比较无明显进展。部分患者在初次注射善宁时出现注射部位疼痛，通过使用前使之达到室温，肌肉注射时更换注射部位等措施，使疼痛缓解;1例患者在注射善宁2天后出现肝性脑病前期症状，考虑与患者对善宁引起内脏血流减少较敏感，进入肝脏的血流减少，导致氨等物质代谢紊乱有关，予以相应的处理及减少善宁注射剂量，患者症状缓解;余患者未出现严重的不良反应。
表2 两组患者治疗后尿量及腹围变化情况( ±SD)
观察项目
治疗组
对照组
二周后腹围平均减少(cm/d)
2.03±0.43
1.08±0.63
二周内平均每天尿量(ml/24h)
2087±374.7
1578±175.6
二周后24h尿钠量(mmol/24h)
162.31±98.35
68.56±18.38
有效率(％)
80％
50％
3、讨论：
腹水是肝硬化的主要及常见并发症, 多种原因均可引起腹水，其中约75％的腹水患者为肝硬化，其他原因包括恶性肿瘤(10％ )、心衰(3％ )、结核(2％ )、胰腺炎(1％)和其他少见病。
其中肝硬化失代偿期75％以上患者可出现腹水。肝硬化腹水患者约50％在2年内死亡。常规药物治疗无效者，6个月内病死率达50％，顽固性腹水患者1年存活率仅为25％【4】。
顽固性腹水的发生机制较为复杂，其中有两个较为关键的因素：门脉高压和水钠潴留。其中最主要是门脉高压，门脉高压会导致肝窦的静水压增加，从而使液体容易漏出至腹腔，研究发现没有肝硬化的窦前性门脉高压患者很少形成腹水。门脉高压是腹水形成的决定性因素，肝静脉门脉楔压梯度<12mmHg 者很少产生腹水，因此降低门脉压力常常可以缓解腹水。除此以外，门脉高压还可以导致水钠潴留，至少从以下三方面得到肯定：
(1)门脉高压引起脾脏和全身循环改变导致血管紧张素和抗钠利尿系统激活，引起肾性钠水潴留。
(2)肝脏压力增加引起肝肾反射导致钠水潴留。
(3)通过门体分流绕过脾脏区域的物质可在肾脏产生钠潴留效应。门脉高压是肝硬化腹水形成的主要原因，因此在腹水的治疗中除了相应的抗感染、维持水电解质平衡、补充白蛋白、应用利尿剂，及对症支持等常规治疗，还应该降低门脉高压，从腹水的发病机制上进行治疗。根据有无门脉高压腹水又可分为门脉高压性和非门脉高压性，门静脉高压患者SAAG≥11 g/L，精确度为97％，而SAAG<11 g/L则没有门静脉高压，精确度也是97％，我们统计40例病人在刚入院时的SAAG，其中对照组SAAG的平均值为18.56±8.10g/L，治疗组SAAG的平均值为19.01±5.77 g/L，两组差异无显著性(P>0.05)，说明两组病人均存在明显的门脉高压。因此降低门脉压力对于治疗顽固性腹水是相当必须的。
目前，治疗门脉高压的药物主要为血管活性药物，包括血管收缩和血管舒张药。血管收缩药是通过使内脏的动脉血管收缩，减少内脏血流，进而减少门静脉血流，达到降低门静脉压力的目的。常用药物有血管加压素、生长抑素、β受体阻滞剂等。血管扩张药则以不同机制发挥作用，或减少肝内血流的阻力，或直接扩张侧支循环及通过其引起的压力反射，调节肠系膜动脉血管收缩，减少门静脉血流，药物有硝酸盐类、钙离子通道阻滞剂、α受体阻滞剂、5-羟色胺(5-HT)受体阻滞剂等。其中生长抑素类因其全身不良反应少见，且较轻微，最常应用于临床。
善宁为8肽生长抑素类似物，其半衰期较天然生长抑素明显延长，且其副作用明显减少，使用方便，有研究发现不同剂量善宁均能明显降低门脉压力，门脉血流量参数和门静脉最大血流速度(PFVmax)降低【5】。既往国外研究认为，善宁降低门脉压力是由于选择性作用于内脏血管平滑肌，导致内脏动脉收缩，门静脉血流减少，从而使门静脉压力降低【6】，后来国外研究报道，善宁并不是通过对内脏血管的直接收缩作用，而是通过抑制具有血管活性作用的胃肠肽，如胰高血糖素、降钙素、血管活性肠肽、基因相关肽物质和一氧化氮等，通过这些作用间接使内脏血管收缩，血管血流量减少，从而使门静脉压力降低【7】。
国内张娟、丁惠国等人通过动物实验证明，生长抑素及其类似物影响门脉高压症血液动力学机制是：通过生长抑素受体亚型来抑制肝星状细胞的收缩及血管扩张活性物质的作用，如胰高血糖素、血管活性肠肽、一氧化氮等【8】。目前善宁降低门脉压的作用机理尚不清楚，但是善宁减少血管血流量，降低门脉压的作用是得到肯定的。
本组实验病例在常规治疗的基础上加善宁皮下注射，经治疗后治疗组患者24h尿量明显增加(2087±374.7)，24h尿钠含量明显增加(162.31±98.35)、腹围明显减少(2.03±0.43)。本组患者均对利尿治疗失败，表现为：应用利尿剂但体重降低很少或无降低，同时尿钠的排出低于78mmol/d;或者利尿剂导致有临床意义的并发症，如肝性脑病、血肌酐> 176.8 umol/L、血钠<120 mmol/L或血钾>6.0 mmol/L【9】。
顽固性腹水患者本身存在明显的循环功能障碍，如继续加大利尿剂使用剂量，非但利尿效果不佳，反而使GFR及RPF更为减少，从而导致肾功能衰竭，严重电解质紊乱，危及患者生命，在利尿剂治疗无效的基础上加用善宁皮下注射，善宁可以抑制胰高血糖素、血管活性肠肽、降钙素等的释放，选择性收缩内脏血管，降低门脉压力，同时善宁还可以直接抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使血管阻力下降，降低醛固酮水平，同时减少抗利尿激素的释放，从而改善肾脏的血流灌注，使尿量及24h尿钠量增加，减少水钠潴留，促进腹水的消退。不少观察研究【10】还提示，善宁能够逆转或者促进肝炎肝硬化病人的肝肾综合征和肾功能的改善。因而，可以认为善宁对肝硬化难治性腹水的治疗作用可能是其降低门脉压力和抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统两方面作用综合效应的结果。
治疗组组中有4例患者既往有过食管胃底静脉曲张破裂出血病史，在住院治疗期间未再出现，而且随访中亦未出现再次出血，且腹水消退后未出现复发，减少了住院次数，生活质量得到了提高。
除此以外，研究还发现善宁可以使肝癌细胞阻滞于G0~G1期、S期和G2~M期细胞数明显减少，对肝癌细胞具有显著的抗增殖作用并诱导肝癌细胞进入凋亡，并呈时效量效关系。生长抑素及其类似物是一类有效的抗血管生成剂，可以抑制血管内皮细胞的增殖，并且可以抑制肿瘤细胞释放VEGF[11]。因此选择有腹水的癌症病人应用善宁，不但有利于腹水的消退，还有利于抑制肝癌的增殖。
综上所述，善宁皮下注射可以降低肝硬化患者存在的门脉高压，改善肾脏血流灌注，从而减少水钠潴留，促进腹水消退，用于治疗顽固性腹水可以取得较好的临床疗效，改善患者的生活质量。
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