卵巢性索-间质肿瘤（sex cord－stromal tumor， SCST）是一组由分化程度不等的“性索样”细胞、性腺间质成分及其各种黄素化细胞单一或混合构成的肿瘤。“性索”原本是胚胎学名词，卵巢胚胎发育的复杂性决定了卵巢性索-间质肿瘤的多向分化，因此分类也比较复杂，由于这类肿瘤发病相对较少见，仅占所有卵巢肿瘤的约8％，在临床实际工作中有些病理类型并不为临床或病理医生所熟悉，影响到对患者的正确诊治。免疫组化技术已经是我们常规病理诊断工作中不可或缺的辅助手段之一。该技术在卵巢SCST中的应用，比较确切地概括为“旧标记新作用”，因为近年虽然少有新的针对SCST的特异标记物，但是一些常用于其它肿瘤的标记，如calretinin、melan-A等，陆续被发现在SCST的诊断和鉴别诊断中发挥着重要作用。本文结合笔者的临床经验及近期研究进展，逐一分析各种应用于SCST的标记物，对免疫组化技术在卵巢SCST诊断中的应用及其局限性做一总结复习，以期提高认识，更合理地利用免疫组化技术，为卵巢SCST的准确诊断提供有效帮助。
　　一、α-inhibin在SCST诊断及鉴别诊断中的应用
　　Inhibin（抑止素）是目前对卵巢SCST诊断最具特异性的标记，它是由α和β亚单位所组成的异二聚体糖蛋白类激素，属于转化生长因子-β超家族成员。Inhibin由粒层细胞产生，在几乎所有粒层细胞瘤、大多数支持－莱迪细胞瘤、两性母细胞瘤和类固醇细胞瘤都有表达，但在卵巢纤维瘤、纤维卵泡膜瘤等梭形细胞肿瘤中仅有微弱表达或不表达。
　　性索样成分为主的SCST（如粒层细胞瘤、支持细胞瘤等），常常需要与卵巢宫内膜样腺癌进行鉴别，因后者上皮也可呈空心小管状、长条索状或小梁状排列，而且细胞核可能含有核沟，间质细胞黄素化；粒层细胞瘤囊性变或退行性变时，可以形成假乳头，也需注意与移行细胞癌或浆乳癌鉴别。如果寻找不到典型的上皮性癌成分，可借助免疫组化辅助。卵巢上皮性癌不表达α－inhibin或calretinin，但表达EMA和CK7；而绝大多数卵巢SCST表达广谱Keratin，但是一般不表达EMA或CK7，仅有个别报道幼年型粒层细胞瘤可有局灶CK7弱阳性。因此，α－inhibin、calretinin和EMA、CK7联合染色，基本上可以将SCST与上皮性癌鉴别开来。
　　卵巢粒层细胞瘤（尤其是幼年型粒层细胞瘤）还应与高血钙型小细胞癌鉴别，其共同点包括：好发于年轻女性、组织形态出现滤泡结构、核分裂像活跃等。但免疫表型不同，高血钙型小细胞癌α－inhibin和CD99阴性，而EMA阳性。
　　支持细胞瘤，需要与卵巢类癌及午非附件瘤（Wolffian adnexal tumorWAT）鉴别，因为类癌可有条索状结构， WAT可有小管状生长方式，而条索状或小管状结构均可见于支持细胞瘤，若将inhibin、calretinin, synaptophycin和chromogranin组合应用，可以鉴别支持细胞瘤和类癌；但是因为WAT中inhibin和calretinin的表达率均可达70％以上，只是与支持细胞瘤相比，着色较弱而局限，inhibin或calretinin在鉴别支持细胞瘤与WAT时帮助不大，只能依靠形态学和临床表现进行鉴别。WAT一般位于阔韧带、输卵管浆膜面和卵巢门处，主要组织学特点包括梭形细胞构成的实性区，柱状细胞构成的小管，网状结构，以及由立方状和矮立方细胞构成的多囊性腔隙。
　　二、calretinin在SCST诊断及鉴别诊断中的应用
　　Calretinin是分子量为29kDa的一种钙结合蛋白。最初被认为是间皮瘤的特异性标记物，近来发现它在卵巢的内卵泡膜细胞（inner theca cell）、门细胞、黄素化间质细胞均有表达。
　　如前述，calretinin常与inhibin联合应用。多数研究证实，与inhibin相比，calretinin的敏感性较高，无论性索样成分，还是间质成分均有表达，尤其是在卵巢纤维瘤和卵泡膜瘤中calretinin的表达优于inhibin，在卵巢类固醇细胞瘤中Calretinin呈强而弥漫阳性，胞质、胞核均有着色，在其它类型SCST中往往呈片状局部的强阳性；而inhibin表达常比较局灶和微弱。但是，calretinin特异性偏低，约1/5以上的卵巢上皮性肿瘤组织呈阳性，另外，WAT、平滑肌肿瘤、类癌、高血钙型小细胞癌、转移性乳腺小叶癌、促纤维增生性小圆细胞肿瘤等卵巢肿瘤也有Calretinin的表达。因此calretinin用于卵巢SCST的鉴别诊断时，须与inhibin联合应用。
　　因为Calretinin在正常宫内膜间质及内膜样间质肉瘤中均呈阳性表达，故而Calretinin在鉴别SCST和宫内膜样间质肉瘤时价值不大。
　　三、Melan-A在SCST诊断及鉴别诊断中的应用
　　Melan-A存在于正常黑色素细胞及其相关的绝大多数良、恶性肿瘤中。约80％的黑色素瘤及具有黑色素细胞分化的肿瘤（如：血管周细胞瘤、软组织透明细胞肉瘤等）均有表达，同时melan-A还是肾上腺皮质等产生类固醇激素的细胞的敏感标记物，在卵巢门细胞、粒层细胞、内泡膜细胞和间质细胞也有表达。
　　研究显示，卵巢类固醇细胞瘤中Melan-A有较高的表达率，在其它SCST中，包括支持－莱迪细胞瘤、粒层细胞瘤、硬化性间质瘤以及纤维－卵泡膜类肿瘤也可呈局灶阳性。特别是支持－莱迪细胞瘤中的莱迪细胞成分表达较强，且Melan-A的表达与支持－莱迪细胞瘤的分化有关。该标记物在卵巢上皮性癌及宫内膜样间质肿瘤呈阴性，但伴性索样分化的子宫肿瘤和WAT可有melan-A阳性表达。可见，Melan-A在SCST诊断及鉴别诊断中的敏感性和特异性介于inhibin和calretinin之间，特别是类固醇细胞瘤和男性性索分化的肿瘤有优势表达，选择鉴别诊断标记物组合时应予注意。
　　四、WT1在SCST诊断及鉴别诊断中的应用
　　WT1是Wilms瘤抑制基因，位于染色体11p13上，在肿瘤发生和泌尿生殖的正常发育中发挥作用。已发现粒层细胞中有WT1的表达，其作用可能是减低α－抑止素启动子活性，从而阻遏卵泡发育。尽管WT1对Inhibin起调节作用，但二者在表达上未显示具有关联性。根据文献报道，除了类固醇细胞瘤外，大多数性索－间质肿瘤WT1均呈弥漫阳性，尤其是性索样成分分化的SCST，即支持细胞瘤和粒层细胞瘤，WT1表达强，性腺间质分化者表达弱。
　　在卵巢的非性索－间质肿瘤中，卵巢上皮癌也常表达WT1，特别是浆液性癌和移行细胞癌表达率较高，而宫内膜样癌和透明细胞癌中表达率较低；高血钙型小细胞癌、间皮瘤和促纤维增生性小圆细胞肿瘤WT1也呈阳性；但卵巢类癌则不表达。因此WT1可视为inhibin的一个有效的补充标记，但是鉴于特异性偏低，其应用价值受到限制。
　　五、CD99在SCST诊断及鉴别诊断中的应用
　　CD99（MIC2）是由一种分子量为28kDa前体分子经过O糖基化而形成的32kDa的跨膜糖蛋白。CD99在正常支持细胞、粒层细胞和间质细胞均有表达。SCST中，支持－莱迪细胞瘤和粒层细胞瘤表达CD99，并与分化呈一定相关性，如幼年型粒层细胞瘤和高分化的支持－莱迪细胞表达较高；在卵巢纤维瘤、卵泡膜瘤和莱迪细胞瘤中无表达或微弱表达，类固醇细胞瘤中也仅有弱阳性表达。CD99曾被认为是粒层细胞瘤较特异的标记物，但后来发现，CD99在卵巢浆液性、粘液性、宫内膜样癌和透明细胞癌，以及卵黄囊瘤和促纤维增生性小圆细胞肿瘤中也有表达，因此，CD99诊断SCST的敏感性和特异性均较差，在SCST的鉴别诊断中有逐渐被其它标记物取代的趋势。
　　六、CD56在SCST诊断及鉴别诊断中的应用
　　CD56是神经细胞黏附分子相关的细胞表面糖蛋白，在胚胎发生发育以及神经细胞的相互联系中发挥重要作用。CD56有较广的表达谱，中枢神经系统肿瘤、神经内分泌肿瘤、NK/T细胞淋巴瘤、胚胎性横纹肌肉瘤等等，均有不同程度的表达。最近发现，CD56还是卵巢SCST的一个较敏感的指标，虽然正常粒层细胞和卵泡囊肿中没有CD56的表达，但是它在粒层细胞瘤、支持－莱迪细胞瘤、硬化性间质瘤、类固醇细胞瘤以及环管结构性索瘤中均呈中－强阳性表达，在纤维瘤中也呈不同程度阳性。而且在伴性索样成分的子宫肿瘤中也呈强阳性。CD56似乎比inhibin和calretinin更敏感，但是其特异性极差，而且在宫内膜样癌、类癌中均有表达，因此它在常规SCST的鉴别诊断中的价值非常有限。
　　七、CD10在SCST诊断及鉴别诊断中的应用
　　CD10最初被描述为淋巴母细胞性白血病的肿瘤特异性抗原，它是一种分子量90－120道尔顿的金属内肽酶。在女性生殖器官组织中，CD10起初被认为是子宫内膜间质及其肿瘤的特异性标记物。后来发现，卵巢间质细胞和SCST也可表达CD10。研究证实，除卵巢纤维瘤外，CD10在其它SCST中均有表达，特别是卵泡膜瘤、硬化性间质瘤、类固醇细胞瘤等表达率较高。但所有肿瘤CD10表达强度（着色）往往比较弱，这一点与内膜间质肿瘤的弥漫强阳性不同。虽然单纯的宫内膜样间质成分不表达inhibin，但性索样分化区可显示inhibin阳性。因此若用于鉴别SCST和内膜间质样肉瘤，必须联合应用CD10、Inhibin，尤其须注意对比不同抗体的着色强度和范围。
　　另外，WAT、高血钙型小细胞癌也表达CD10，故CD10不能用于鉴别SCST和WAT及高血钙型小细胞癌。
　　八、SF-1及其它标记物在SCST诊断及鉴别诊断中的应用
　　类固醇生成因子1（Steroidogenic factor 1， SF-1），也称肾上腺4结合蛋白（adrenal 4-binding protein，Ad4BP），是一种核转录因子，可调控与类固醇生成、肾上腺和性腺发育等有关的基因。新近，有文献报道SF-1在卵巢支持细胞瘤中表达率可达到100％，但在宫内膜样癌和类癌中无表达，因此可在鉴别诊断中发挥一定作用，或许它是继inhibin之后又一个比较好的鉴别诊断标记物。因文献报道有限，尚需积累资料进一步证实。其它标记，如vimentin、米勒抑制物质（Mullarian inhibiting substance）、S100蛋白等虽然在SCST中也有不同程度表达，但是它们的特异性或/和敏感性均较差，在诊断及鉴别诊断中的应用价值有限，在此不再赘述。值得一提的是，我们曾遇一例卵巢支持间质细胞瘤患者，其血清AFP升高，免疫组化染色亦显示支持细胞成分AFP阳性，类似的罕见情况文献中也有少量报道，诊断时需注意，以免被免疫组化结果误导。
　　结语
　　尽管卵巢SCST分类复杂，对大体标本和常规染色切片光镜下仔细观察，多数能做出准确诊断。鉴于该组肿瘤多数属于功能性的，尤其应强调临床病理联系的重要性。进行病理检查及诊断/鉴别诊断时要注意在不典型中仔细寻找典型的病理学改变，若需免疫组化辅助诊断，则须选择多种相关标记组合。最重要的是，心中应清楚上述各种标记在卵巢SCST及疑似肿瘤中的表达谱，对于免疫组化染色结果的判读必须基于形态特征，综合分析。