作者:黄晓平 许倩 (E-mail:david0512@sina.com)

   作者单位:南京医科大学附属无锡妇幼保健院 邮政编码:214002

   联系电话:13915292556

目的：探讨检测早产高危孕妇宫颈分泌物中高磷酸化胰岛素样生长因子结合蛋白- 1 ( phIGFBP- 1)、腹部超声检查宫颈长度预测早产的价值。无锡市妇幼保健院产科黄晓平

方法: 孕20~ 35周用免疫层析法分娩预测试纸检测宫颈分泌物中ph IGFBP- 1 (Amnioquick test), 同时腹部超声检测宫颈长度( cervical length, CL), 观察记录分娩结局。

结果: 早产组phIGFBP- 1阳性率63.64% ( 14/22), 足月产组phIGFBP- 1阳性率7.69% ( 6 /78), 两组比较差异有统计学意义( P < 0.01 )。根据受试者工作特性曲线( ROC 曲线),CL< 35mm为最佳参考值。以CL<35mm 为临界点, 结合宫颈分泌物ph IGFBP- 1, 预测早产发生的敏感性68.18%( 15/22) , 特异性74.35% ( 58/78), 阳性预测值88.23% ( 15 /17),阴性预测值93.54% ( 58 /62) 。

结论: 孕妇宫颈分泌物phIGFBP- 1阳性同时CL<3.5 cm 是预测早产发生的敏感、可靠指标。

【关键词】：先兆早产；胰岛素生长因子结合蛋白1；宫颈长度；早产预测

The role of phosphorylated insulin-like growth factor  binding protein-1 and cervical length in the prediction of preterm delivery.

ABSTRACT

Objective: To explore the significance of cervical  length and phosphorylated insulin- like growth factor- binding protein- 1 in predicting  preterm delivery in high risk gravidity.

Methods: Cervical length was measured by transabdominalsonography and a rapid strip test (Amnioquick test) was performed to detect phIGFBP- 1 in cervical secretions from 20 to 35 weeks.

Results: The positive rate of phIGFBP- 1 in preterm labor group and term birth group was respectively 63.64% ( 14/22) and 7.69% ( 6 /78). There were statistically significant differences between the two  groups ( P < 0.01) .According to ROC curve , 35mm or less of the cervical length seemed to be the most suitable com promise. The sensitivity , the specificity , the positive predictive value and negative predictive value was 68.18%, 74.35%,88.23%, 93. 54%, respectively by combined application of cervical length and  phIGFBP- 1.

Conclusion: Cervical length<3.5 cm and  phIGFBP-1 positive can  be used as the sensitive and objective indicators for prediction of preterm delivery.

【Key word】:  spontaneous preterm delivery ; insulin-like growth factor binding protein 1;cervial length; predicting preterm delivery

前  言

1.1 一般资料

1.1.1 选择南京医科大学附属无锡妇幼保健院产科2012年3月至2012年11月产科门诊产检或收治并筛选出103例早产高危孕妇, 平均年龄( 27.58 ±4.3 ) 岁, 平均产次( 1.4 ± 0.5 ) 次,孕周20~ 35 周, 胎膜未破, 无阴道炎。

1.1.2 入选标准：1,具有早产的高危因素［13］者包括: 1)早产史; 2)晚期流产史; 3)年龄< 18 岁或> 40 岁; 4)患有躯体疾病和妊娠并发症; 5) 体重过轻或过重、体重指数< 18 kg /m2或>30 kg /m2.; 6)无产前保健, 经济状况差; 7)吸毒或酗酒者; 8) 孕期长期站立, 特别是每周站立超过40 h; 9) 有生殖道感染或性传播感染高危史, 或合并性传播疾病如梅毒史等）10) 助孕技术后妊娠;11) 生殖系统发育畸形;12)多胎妊娠者。2,根据2010年临床诊疗指南妇产科学分册诊断为先兆早产者。

1.1.3 排除标准：研究对象均排除并发以下疾病：胎盘早剥、胎膜早破、重度子痫前期、阴道炎。

1.1.4 知情同意：向选择对象介绍课题内容和要求，经妊娠妇女同意并愿意配合随访者正式成为课题研究对象，签订相关同意书。

1.2  研究方法

1.2.1 分组 所选对象首先行腹部彩超检测宫颈长度, 然后检测宫颈分泌物中高磷酸化胰岛素样生长因子结合蛋白- 1的含量, 准确记录测量时孕周及宫颈管长度, 跟踪随访其妊娠结局(不在南京医科大学附属无锡妇幼保健院分娩者电话随访)。按最终分娩情况, 研究对象分为早产组和足月分娩组。

1. 2.2 宫颈长度测量

(1)测量仪器: 腹部超声检测，采用美国GE E830型彩色多普勒超声仪, 超声频率 5.0～5.2MHz，探头频率 4.0～5.5MHz

   (2)经腹超声测量宫颈长度, 检查前少许充盈膀胱, 只要能显示宫颈管即可, 若前羊膜囊的衬托能清楚显示宫颈管则不必充盈膀胱, 测量并记录宫颈的长度, 同样方法测量3次取平均值, 避开宫缩时测量。

1.2.3 IGFBP- 1含量测量 采用上海普芮施医疗器械有限公司提供由法国Biosynex公司生产免疫试剂盒进行宫颈分泌物中phIGFBP- 1含量的测定。

定性检测 phIGFBP-1 检测原理：羊水中含有丰富的 IGFBP-1，而其他体液中

含量较少。它在蜕膜和肝脏内合成，有不同的磷酸化结构。已发现蜕膜细胞和肝脏分泌大量磷酸化 IGFBP-1，而羊水、胎儿血清和母体血浆中含有丰富的非磷酸化 IGFBP-1。由于子宫收缩引起的机械压力、蛋白水解及局部炎症反应使蜕膜和绒毛膜开始分离，蜕膜细胞破坏，就会有磷酸化的 IGFBP-1 漏出到宫颈、阴道中。

本产品采用免疫层析原理，采用抗人IGFBP1的单克隆抗体作为检测抗体，抗人IGFBP1的多克隆抗体作为捕获抗体。标本中的IGFBP1首先与单克隆抗体结合，然后经过载体膜的层析泳动作用，与固定在载体膜检测线上的捕获抗体结合。

检查方法：孕妇取膀胱截石位, 常规消毒外阴, 绝大多数应用窥阴器撑开阴道, 暴露宫颈, 将试剂盒中的昵绒拭子放置宫颈管中15 s（极少数拒绝窥阴器孕妇采用一次性无菌棉签拭子小心插入阴道至后穹窿深度约5-7cm，约30s）后取出。立即放在盛有0.5 m l萃取液的试管中至少30 s, 并尽量旋转末端以从拭子中析出液体, 取出拭子, 保留萃取液, 将试剂盒中提供的试纸条的黄色浸渍区浸入标本萃取液中保持约20 s, 或直接到液体渗入反应区,取出纸条, 水平放置, 5 m in内观察结果。结果判定: 若试纸条出现两条蓝线为阳性; 出现一条蓝线为阴性。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13．0统计软件处理数据，P<0.05表示有统计学意义。

计量资料首先进行正态性检验，如果为正态分布，用X±S表示，非正态资料进行转换（自然对数、平方根）。计数资料采用X2检验、确切概率法及相关分析方法分析处理数据。应用四格表分别计算IGFBP-1方法和宫颈管长度的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值。

结果

2. 1 妊娠妇女的一般情况

平均年龄( 27.38 ±4.3 ) 岁, 平均孕次(2.1±1.1)，平均产次( 1.4 ± 0.5 ) 次，平均取样孕周（30.2±4.5）。两组在年龄、孕次、流产次数、取样孕周相比，其差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见附表 1。

附表1 两组妊娠妇女的一般情况

一般情况

早产（n=22）

足月（n=78）

P

年龄（岁）

27.26±4.38

27.45±4.26

>0.05

孕次（次）

2.32±1.12

2.13±1.11

>0.05

产次（次）

0.96±0.99

0.79±0.95

>0.05

取样时间（周）

30.26±4.24

30.70±4.31

>0.05

2.2 妊娠结局 103例对象中经观察和随访, 其中28 周前自然流产3例(双胎2 例, 单胎1 例), 除外上述3例, 对100例进行分析, 28~ 37周分娩者22例( 早产组), 占22. 0%,足月分娩78例(足月产组), 占78. 0%。早产因素分析见附表2.

附表2 早产原因分析

早产因素

例数n

百分数%

阴道分娩例数n

剖宫产分娩n

胎膜早破

5

22.73

4

1

多胎妊娠

3

13.64

3

1

贫血

2

9.09

1

1

子宫因素

3

13.64

1

2

胎儿窘迫

4

18.18

3

1

心脏病

1

4.55

0

1

前置胎盘

1

4.55

0

1

其他

3

13.64

1

2

合计

22

100

13

9

2. 3 宫颈长度与早产的关系

2.3.1早产组平均宫颈长度为( 3.31±0.59 ) cm, 足月产组平均宫颈长度( 3.81 ±0.65) cm, 两组比较差异有统计学意义( t = - 3.249, P <0. 05)。见附表3.

附表3:早产组与足月组宫颈管长度比较(cm)

早产组(n=22)

3.31±0.59cm

足月组(n=78)

3.61 ±0.65cm

 t = - 3.249, P <0. 05

2.3.2腹部超声宫颈长度取临界值3.5cm与早产的关系

    其灵敏度86.36%（19/22），特异度79.48%(62/78),阳性预测值54.29%（19/35）,阴性预测值95.38%（62/65）,阳性似然比4.20，阴性似然比0.17，见附表4

表4腹超宫颈长度与早产的关系

宫颈长度cm

早产

  足月

合计

腹超 CL≤3.5

19

16

35

腹超 CL3.5

3

62

65

合计

22

78

100

χ 2 = 32. 70,P < 0.01

2.3.3 分别以腹部超声宫颈长度≤2.5cm、≤3.0cm、≤3.5 cm、≤4.0cm、≤4.5cm为预测值，对其预测早产的灵敏度,特异度进行比较，见附图（1）。

附图（1）不同宫颈长度预测早产的灵敏度比较

2. 4 phIGFBP- 1检测结果

2.4.1 100例中phIGFBP- 1阳性20例,20.0%, 早产组phIGFBP- 1 阳性14 例, 足月产组phIGFBP-1阳性6例, 两组比较差异有统计学意义(χ 2 = 33. 57,P < 0.01) 。phIGFBP- 1阳性组早产发生率70.0%。预测早产的灵敏度63.64% ( 14/22)、特异度92.30% ( 72 /78)、阳性预测值70.00% ( 14 /20)、阴性预测值90.00% (  72/80)。见附表5.

附表5:IGFBP1检测分娩预测结果（例）

IGFBP1阳性

IGFBP1阴性

合计

早产n

14

8

22

足月n

6

72

78

合计n

20

80

100

χ 2 = 33. 57,P < 0.01

2.4.2 IGFBP1预测早产发生各阶段准确率比较：IGFBP1检测阳性者，一周内分娩者4例，其灵敏度为20.00%，特异度为72.5%；二周内分娩者12例，灵敏度为60.00%，特异度为84.50%；35周内分娩者10例，灵敏度为50.00%，特异度为85%；37周内分娩者14例，敏感性为70%，特异性为90.00%。见附表6.

附表6：IGFBP1预测早产发生各阶段准确率比较

分组

例数n

灵敏度%

特异度%

一周内早产

4

20

72.5

二周内早产

12

60

84.5

35周前早产

10

50

85

37周前早产

14

70

90

2. 5 phIGFBP- 1联合宫颈长度预测早产

根据ROC 曲线,CL<3.5 cm 为最佳参考值。以CL< 3.5 cm 为临界点, 结合宫颈分泌物phIGFBP- 1分娩预测结果, 见附表(7)。腹超宫颈长度与宫颈分泌物中 phIGFBP-1 之间存在正关联性，宫颈长度短者 phIGFBP-1 检测也多为阳性。

附表7 腹超宫颈长度与宫颈分泌物中 phIGFBP-1 的关系

宫颈长度cm

IGFBP1阳性

IGFBP1阴性

合计

腹超 CL≤3.5

17

18

35

腹超 CL3.5

3

62

65

合计

20

80

100

χ 2 = 27. 47,P < 0.05

两种测定方法相结合, 预测早产发生的敏感性68.18%( 15/22) , 特异性74.35% ( 58/78), 阳性预测值88.23% ( 15 /17),阴性预测值93.54% ( 58 /62) 。附表8.

附表8 phIGFBP- 1联合宫颈长度分娩预测结果(例)

宫颈长度( cm )

ph IGFBP- 1阳性

ph IGFBP- 1 阴性

早产

足月产

早产

足月产

腹超 CL≤3.5

15

2

6

12

腹超 CL3.5

2

1

4

58

2.6将妊娠妇女年龄、孕次、流产次数、宫颈长度、phIGFBP-1等因素作logistic回归分析，结果显示宫颈长度和phIGFBP-1阳性均为早产的独立危险因素；联合腹超CL≤3.5cm和宫颈分泌物phIGFBP-1预测早产发生的阳性预测值及阴性预测值均高于二者单独预测。见附表9

表9 各指标预测早产准确性比较

分组

灵敏度%

特异度%

阳性预测值%

阴性预测值%

腹超 CL≤3.5cm

86.36

79.48

54.29

90.38

IGFBP1阳性

63.64

92.31

70

90

IGFBP1阳性合并CL≤3.5

68.18

74.35

88.23

93.54

讨论

3. 1 超声检测宫颈长度预测早产 目前认为虽然诱发早产的因素不同, 但都过早发生宫颈缩短。上世纪80 年代国内外开始将超声应用于临床监测妊娠期宫颈变化, 以筛查是否有早产危险,并据此进行早产患者保胎治疗及预后的估计。Michiel等在2001年曾对先兆早产组进行了研究, 他们观察了70例孕( 30.7 ±3. 7) 周的先兆早产病例。结果发现, CL< 30 mm 者均于孕36周前分娩, 以此预测早产的敏感性、特异性、阳性和阴性预测值分别为98%、46%、57% 和99%。有研究表明,CL> 35 mm, 发生早产的可能性< 7%, 如CL< 25 mm, 发生早产的可能性为25%, 故通常制定的临界CL为< 25 mm［14］。Irene等进行了类似的研究结果显示, 孕28~ 30周的孕妇, 其CL<25 mm 时, 早产的发生率明显升高。2004 年Jean - Luc的研究发现CL<27 mm 时, 早产的风险将明显增高( OR =4. 04)。国内黄蕾等［15］研究发现CL<30 mm 时对早产的阳性预测值是48.1%。研究表明腹部超声宫颈长度数值在妊娠各时间段均大于阴道超声宫颈长度，两者相差值达5 mm 左右，两者差异具有显著性(Ρ< 0. 01) 。但本研究考虑妊娠妇女对腹部超声容易接受，故采取腹部超声检测宫颈长度，发现早产组平均宫颈长度为( 3.31±0.59 ) cm, 足月产组平均宫颈长度( 3.81 ±0.65) cm, 两组比较差异有统计学意义( t = - 3.249, P <0. 05)。并根据ROC 曲线, CL<3.5 cm 为最佳参考值。以CL< 3.5 cm 为临界点, 预测早产发生的其灵敏度86.36%（19/22），特异度79.48%(62/78),阳性预测值54.29%（19/35）,阴性预测值95.38%（62/65）,阳性似然比4.20，阴性似然比0.17。提示宫颈长度是预测早产的客观指标之一，但其阳性预测值较低，提示其单独作为预测早产的价值受限，需要与其他指标联合以提高其预测早产准确性。有关妊娠期宫颈长度监测结果的差异较大, 可能与监测方法不同以及分组、孕周不同有关。

3. 2 IGFBP- 1与早产 宫颈分泌物中胰岛素样生长因子结合蛋白- 1 ( IGFBP- 1) 是一种28 kU 大小的蛋白质, 由胎儿、成年人肝脏和母体蜕膜合成和分泌, 是胰岛素和孕酮依赖蛋白, 因其磷酸化程度不同有7种异构体, 其磷酸化程度随妊娠进展而不同［16］。孕早期, 母体血清、羊水以及蜕膜组织中以非磷酸化的IGFBP- 1为主; 中孕期及晚孕期, 母体血清、蜕膜组织中均以高磷酸化的IGFBP- 1为主; 羊水中不含该成分, 而主要以低磷酸化和脱磷酸化的IGFBP- 1为主。妊娠后IGFBP- 1 水平逐渐升高, 于28 ~ 30周达到高峰, 33周后开始下降, 主要由蜕膜细胞及肝脏产生。由于子宫收缩引起的机械压力、蛋白水解及局部炎症反应使蜕膜和绒毛膜开始分离, 蜕膜细胞破坏, 就会有磷酸化的IGFBP- 1漏出到宫颈、阴道中［17］。根据这一原理, 如果在宫颈黏液中发现有磷酸化的IGFBP- 1早产的可能性明显升高。用分娩预测试剂盒来检测宫颈黏液中的IGFBP- 1, 可用于预测早产的发生。Bittar［18］等研究发现ph IGFBP- 1在孕30周预测早产的敏感度尤其高。Balic D［19］等研究发现如果phIGFBP- 1浓度< 10 g/l( Actim Partus test阴性), 那么无症状孕妇的早产危险性低。Pa ternoster［10］等研究发现phIGFBP- 1 对先兆早产的发生有较高的预测值, 尤其对于有先兆早产症状的孕妇。Tanir［20］对68例孕周在24~ 37、CL< 3 cm、有早产症状和体征的孕妇研究显示, Actim Partus test阳性组和阴性组在孕妇人口学特征和新生儿结局没有统计学意义, 但阳性组在入院时有较高的Bishop评分和孕龄。Actim Partus test对34周前分娩预测的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比分别为70%、74%、48%、88% 、2. 80、0.39。国内张新玲［21］等报道: 应用免疫层析法检测108 例孕妇宫颈阴道分泌物中高磷酸化IGFBP- 1 的含量, 先兆早产组、正常妊娠组IGFBP- 1 的阳性率分别为48.2% ( 27/ 56)和7.7% ( 4/ 52) , 两组结果相比较, 差异有统计学意义。刘卫红［22］等报道: 先兆早产的孕妇90 例, 检测宫颈分泌物中磷酸化IGFBP- 1, 并观察记录分娩情况。结果:检测阳性者36 例, 1 周内分娩率50%; 检测阴性者54 例,1 周内分娩率7.4% , 两者差异显著。本研究IGFBP1预测早产的灵敏度63.64% ( 14/22)、特异度92.30% ( 72 /78)、阳性预测值70.00% ( 14 /20)、阴性预测值90.00% (  72/80)。结果灵敏度等与国外学者研究结果类似，但特异度显著升高，可能与涉及妊娠妇女有高危因素较多有关，而且其预测短期内分娩的灵敏度与文献有较大差异，提示需要与其他指标联合预测分娩，以提高其准确性。

3.3 检测宫颈长度、phIGFBP- 1 联合预测早产 2011年Danti L［14］ 等在一个研究42例具有早产症状孕妇中，发现运用宫颈测量器测量宫颈管长度小于30mm且合并IGFBP1阳性者，其在34周之前分娩的几率比单纯IGFBP1阳性者高4倍，而宫颈管长度大于30mm者且IGFBP1阴性者很少发生早产，但也提到了多次应用宫颈测量器测量宫颈将可能增加早产风险。故本研究联合应用腹部超声检测宫颈长度及宫颈分泌物IGFBP1检测预测早产，结果显示早产组宫颈长度明显小于足月产组, 两者差异有统计学意义。预测早产发生的敏感性68.18%( 15/22) , 特异性74.35% ( 58/78), 阳性预测值88.23% ( 15 /17),阴性预测值93.54% ( 58 /62) 。宫颈分泌物phIGFBP- 1联合宫颈长度测量预测早产较两种方法单独应用时的敏感性、特异性有所下降, 但阳性预测值及阴性预测值均提高, 即当phIGFBP- 1检测阳性同时CL<3.5 cm 时, 88.23%患者发生早产, 而ph IGFBP - 1 检测阴性同时CL> 3.5 cm 时, 93.54% 的患者足月分娩, 这对于治疗先兆早产时抑制宫缩以及促胎肺成熟等药物的应用时机及应用时间长短均有指导意义, 既可及时、尽早对高危孕妇治疗, 又避免了对低危孕妇不必要的产科干预。

    我们将重心放在如何从方法学上寻找方便、简捷、无创或创伤少的检测方法。我们考虑到检测宫颈分泌物phIGFBP-1的费用及撑开阴道给被检测孕妇带来的不适，尽量选择早产高危孕妇作为检测对象，以提高临床价值。本研究采用的预测方法用分析和综合的方法将各种预测手段综合起来，更客观地预测早产，对阴性者避免过多干预，对阳性者及时进行诊断和预防。检查费用低廉，值得临床广泛应用。相信在妇产科医务人员的共同努力下，将会有更多、更好的预测早产的方法。以对妊娠妇女及其家属人文关怀为始发点，充分遵守和应用伦理学原则、科学原则，使孕妇和胎儿的权益得到最大限度的维护，使我国出生人口的素质和生命质量得以提高使个人、家庭和社会利益和谐统一。

结论

1、宫颈长度和高磷酸化IGFBP-1均为早产的独立危险因素，均与早产的发生密切相关，可作为早产预测的客观指标。超声检测宫颈长度对早产高危孕妇发生早产有一定的预测意义，在不能经阴道检测时，经腹测量宫颈长度对早产预测也有一定帮助。但需注意与孕周及宫颈形态监测的联合运用以提高其预测准确性。

2、联合宫颈分泌物高磷酸化IGFBP-1和宫颈长度可提高早产预测的阳性预测值及阴性预测值，即当phIGFBP-1检测阳性同时腹超CL≤3.5cm时，88.23%患者发生早产，此时需加强监测，积极治疗，以降低早产发生率；而phIGFBP-1检测阴性同时腹超CL>3.5cm时，93.54%的患者足月分娩，可减少不必要的产科干预。

3、综上所述,联合检测孕妇宫颈分泌物phIGFBP- 1阳性同时腹部超声CL≤3.5 cm 是预测早产发生的敏感、可靠指标。

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