当药物难治性癫痫患者的致痫灶不明确或致痫灶明确但无法行手术切除时，可考虑行颅内电刺激术治疗。根据刺激部位的不同可分为脑深部电刺激术（deep brain stimulation, DBS）和大脑皮层电刺激术。DBS治疗癫痫的靶点很多，包括丘脑前核（anterior nucleus of the thalamus, ANT）、丘脑底核（subthalamic nucleus, STN）、小脑、海马、尾状核等，其可能的治疗机制如下：

　　（1）干扰癫痫发作相关的神经环路；

　　（2）高频刺激抑制皮层的癫痫样放电。

　　DBS的靶点中以ANT研究最多，以下着重介绍丘脑前核电刺激术（ANT-DBS）。

　　一、概述

　　1937年，Papez JW描述了一个经典环路：海马发出纤维经穹窿和乳头体核至ANT，ANT发出纤维经扣带束、侧脑室壁周围和海马旁皮层返回海马[8]。在颞叶内侧硬化以及其它形式的癫痫患者中可见Papez环路中相关结构的影像学发生改变，因此猜想Papez环路中的结构（包括ANT）与癫痫发作有关。动物实验表明高频刺激ANT可以提高癫痫发作的阈值，并且ANT核团较小，适合作为DBS的靶点，因此ANT-DBS被尝试用于癫痫的治疗。

　　患者的选择

　　临床上ANT-DBS治疗的癫痫患者一般有以下特点：部分性发作，伴频繁跌倒及生活质量明显受损，且对至少两种抗癫痫药物12至18个月的治疗反应欠佳。迷走神经刺激或致痫灶切除术治疗失败的癫痫患者亦可以考虑ANT-DBS。

　　二、手术方法

　　患者安装完立体定向头架后行核磁共振扫描，根据脑标准图谱在重建后的核磁共振图像上将ANT定位于大脑原点旁开5mm、上12mm。头皮切口跨过冠状缝，颅骨钻孔后，切开硬脑膜和软脑膜，微电极记录从靶点上10mm开始。微电极穿过侧脑室时并无细胞放电，推进微电极至可记录到细胞放电提示已达ANT表面，随着微电极的继续推进，细胞信号消失，提示已达内髓区，穿过内髓区可至丘脑背内侧核，细胞放电重新出现。当微电极明确ANT后，拔出微电极，置入刺激电极，刺激参数为：频率5-10Hz，脉宽90-330μs，电压4-5V，刺激时间为3-10s。从术中的头皮脑电图上可观察到与刺激相关的脑电变化，需要注意的是除了ANT外，刺激丘脑的其他核团同样可出现类似的脑电改变，因此这种脑电的改变并不能证明电极处于ANT内。拔出刺激电极后，植入美敦力3387型电极，使电极的每个触点都位于丘脑内，固定电极，并将刺激发生器埋植于锁骨下。

　　三、术后治疗

　　术后CT或核磁共振复查电极的位置。刺激发生器多于术后10天内开启，初始刺激参数为：频率90-130Hz，脉宽60-90μs，电压4-5V。刺激的方式可以选择间断刺激，因为间断刺激与持续刺激的疗效相似，但间断刺激更省电。具体的刺激参数应根据疗效来调整，其中间断刺激的方式可参考Litt B[的文章：开1分钟，关5分钟。

　　四、临床疗效

　　ANT-DBS治疗癫痫的有效性可能与以下三个方面有关：

　　1、微毁损效应：Velasco F发现电极植入后患者的发作频率即下降明显，而后期的刺激参数调整对发作的控制无进一步作用，但最近一项研究发现微毁损效应并不能降低发作频率；

　　2、ANT-DBS的直接刺激效应：Kerrigan等人的研究发现5例患者有4例癫痫发作频率明显下降，当刺激器关闭后癫痫发作频率明显增加；

　　3、ANT-DBS的长期刺激效应：有研究发现1例患者在手术3年后关闭DBS，仍能维持1年以上的疗效。

　　虽然关于ANT-DBS治疗药物难治性癫痫的研究正在逐步开展，但大多样本量小，表格1显示了既往的6项研究，提示ANT-DBS可降低至少50％的发作频率。相对于颞叶外癫痫或难以准确定位的癫痫，双侧颞叶内侧硬化的癫痫对ANT-DBS的反应更佳，发作频率可下降75％。

　　五、并发症和副作用

　　ANT-DBS的并发症和副作用大都是轻微或短暂的，手术及硬件相关的并发症有额叶的小血肿、硬件相关的皮肤破溃及感染等，刺激相关副作用有妄想、眼震、幻听、厌食、昏睡等。

　　1、中央中核DBS

　　将中央中核作为治疗癫痫的靶点完全是基于Penfield的猜想：由于中央中核是皮质下上行系统的一个整合结构，接受来自脑干和间脑的纤维，投射于广泛的大脑皮层，因此可能参与全面性癫痫的病理生理过程。一项开放性研究结果显示，13例Lennox-Gastaut综合症患者行中央中核DBS后，癫痫发作频率下降80％，生活质量亦有明显改善，但另一项双盲交叉对照研究却显示中央中核DBS对癫痫发作无明显疗效。总的来说，中央中核DBS对全面性癫痫可能有效，但对部分性癫痫是否有效仍不清楚[。

　　2、STN-DBS

　　动物实验证明药物或电刺激抑制STN可抑制癫痫发作。一项随访30个月的个案研究显示双侧STN-DBS可降低部分性癫痫81％的发作频率。另一项随访16个月的研究显示5例患者中2例患者部分性癫痫发作减少80％。STN-DBS不仅可降低64.2％的癫痫发作频率，亦可减轻发作程度。

　　3、尾状核DBS

　　尾状核头、丘脑和新皮层之间存在尾状核环路，尾状核头的激活与皮层神经元的超极化相关，而皮层的这种抑制可能可抑制癫痫样放电。研究表明低频率刺激（4-8Hz）尾状核头腹侧可抑制发作间期的癫痫样放电、杏仁核海马放电以及癫痫放电的全面化，但目前缺乏进一步的临床研究。

　　4、小脑电刺激术

　　小脑电刺激术的机制可能如下：蒲肯野氏纤维的激活抑制了小脑向丘脑的兴奋性投射，从而降低丘脑向皮层的兴奋性投射，最终降低皮层的兴奋性。20世纪70年代，Cooper等的研究显示34例患者有18例癫痫发作频率下降超过50％，另外两项研究结果亦显示小脑电刺激术可良好地控制癫痫发作。然而一项包括14例患者的对照双盲研究结果却显示只有2例患者疗效良好。因此小脑电刺激术的临床疗效需待进一步研究证实。

　　5、海马电刺激术

　　海马在颞叶癫痫的发生过程中起着非常重要的作用。在一项研究中，10例难治性颞叶癫痫的患者行海马深部电极后，短期的海马刺激可使7例患者部分性发作和继发全面强直阵挛发作明显减少，而长期的海马刺激则可使3例患者发作消失，且对短期记忆无影响。最近一项包括7例患者随访14个月的研究显示，海马电刺激术使1例患者发作消失，3例患者发作减少50％以上，2例患者发作减少25％，1例患者无效。

　　6、大脑皮层电刺激术

　　上述的DBS使用的刺激模式主要是开环刺激，即根据已设定的参数产生固定的脉冲电刺激；与DBS不同的是大脑皮层电刺激术使用的刺激模式主要是闭环刺激，即根据对脑电的监测分析判断是否需要产生电刺激。目前主要用于皮层刺激的是NeuroPace生产的反应性神经刺激系统（responsive neurostimulator system, RNS），是一个可植入性的闭环刺激系统。RNS包括可嵌入颅骨的脉冲发生器、四个触点的电极（皮层电极和深部电极）以及程控仪。RNS可记录和储存脑电信息，医生可根据脑电信息设定电刺激的阈值以及刺激参数。可设定的刺激参数范围如下：频率1-333Hz，电流1-12mA，脉宽40-1000μs，刺激产生的电量小于25μC/cm2，强度很低，不会对脑组织产生损伤，而且这种间断刺激造成神经组织损伤的风险相对更低。

　　Fountas等的研究显示8例患者平均随访9.2个月，7例患者癫痫发作减少45％以上。Anderson等的研究亦显示RNS可降低50％-75％的癫痫发作频率，无癫痫发作程度加重或硬件相关的严重并发症，刺激相关的副作用很少，且通过参数调整后消失。但需要注意的是，RNS电池耗尽的速度很快，11-20个月即需要更换电池。

　　六、小结

　　当药物难治性癫痫患者不适合行致痫灶切除术时，可考虑颅内电刺激术治疗。虽然目前的研究表明，颅内电刺激术尤其是ANT-DBS、STN-DBS、海马电刺激术可控制癫痫发作，但由于缺乏大样本的前瞻性随机对照双盲研究，因此颅内电刺激术治疗癫痫的有效性和安全性有待于进一步研究。另外，今后的研究重点可能包括对颅内电刺激术反应良好的癫痫类型、疗效最佳的靶点、最佳的刺激参数和模式等。