导管直接溶栓技术在急性下肢深静脉血栓形成治疗中的应用
　　下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)治疗方法虽然较多,但疗效欠佳,治疗后易留下血栓形成后综合征。有观点认为,急性下肢深静脉血栓形成的处理,主要是非手术治疗,只有少数病人适宜手术疗法。而Greefield 等认为,若本病未经治疗,90 ％将演变成血栓形成后综合征（post-thrombotic syndrome,PTS）。Juhan等认为,急性DVT行静脉取栓治疗比静脉肝素或全身溶栓治疗更有效。近年来,随着介入技术的迅猛发展,导管直接溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）技术已开始逐渐在DVT的治疗中得以应用,尽管这些技术与单纯抗凝治疗相比有一定风险，且远期疗效还有待继续长期观察,但其重要的临床价值已明显显现。
　　1、CDT概述
　　急性下肢DVT的主要危害是发生肺栓塞造成肺动脉高压症或死亡；静脉阻塞与瓣膜破坏造成远期静脉功能不全、血栓后综合征。因此,急性期正确、及时治疗可以减少肺栓塞与深静脉血栓后综合征的发生。传统单纯抗凝治疗仅6％急性下肢DVT患者10天内血栓可基本溶解, 40％患者下肢血栓可能蔓延, 5年随访显示,95％患者患肢肌肉泵功能衰竭与近段深静脉瓣膜破坏。1980年美国国立卫生研究院提出, 溶栓治疗可以作为急性DVT与肺栓塞的基本治疗方法, 随访结果显示溶栓治疗在各个方面都优于单纯抗凝治疗。CDT就是利用血管腔内技术将溶栓导管插入血栓中,经导管直接灌注溶栓药物,达到直接溶解血栓的目的。1994 年Semba 等首先报道采用这一技术治疗了一组21例27条肢体急性深静脉血栓患者,使血栓完全溶解率达72％ ,部分溶解率达20％ ,取得非常满意的临床疗效。1999 年Mewissen等[8]的一项多中心的前瞻性研究证实,导管溶栓使血栓溶解52％以上者占50％～99％ ,而急性血栓得到完全溶解者占31％。穿刺点出血为主要并发症,肺栓塞发生率及病死率小于1％。
　　2、CDT的优势
　　CDT的优势在于，溶栓导管直接插入血栓部位, 微泵持续推注尿激酶, 使局部维持较高的药物浓度, 血栓得以迅速溶解。能较好地保存患肢近端深静脉瓣膜, 尽可能减少对下肢深静脉瓣膜功能的影响。其次, 药物直接与血栓接触，使主干静脉尽可能地通畅、并使大量侧支开放, 改善静脉回流降低静脉压, 缓解胀痛和水肿症状, 有利于恢复肌肉泵功能。文献证实, 抗凝同时导管直接溶栓近远期临床效果都优于单独抗凝治疗。大多数的资料说明导管直接溶栓对于中央型的髂股静脉血栓疗效较周围型好, 特别是使用Unifuse 导管溶栓, 它独特的结构使溶栓药物与血栓充分且长时间接触, 达到良好的溶栓效果。
　　3、CDT适应证和禁忌证
　　对于急性髂股静脉血栓,无溶栓禁忌证且能够成功穿刺者都存在CDT指征。以下是SIR (美国放射介入协会)制定的CDT参考指征。
　　(1)急性髂股静脉血栓形成:这类患者DVT复发率、PTS及晚期致残率均高,有试验表明CDT可以降低这个亚组的PTS发生率；
　　(2)急性股N静脉血栓形成: 症状明显者有指征,但其疗效不如髂股静脉血栓效果显著；
　　(3)急性或亚急性下腔静脉血栓形成:严重者可能导致肺栓塞（palmonary embolism，PE）或布加综合征, 推荐植入滤器后再行CDT；
　　(4)股青肿: 保存肢体；
　　(5)亚急性和慢性髂股静脉血栓形成:这类患者溶栓效果差,如果患者静脉阻塞并且症状较重,可以根据情况结合球囊扩张和支架植入。
　　有下列情况之一者,应属禁忌证: (1) 使用抗凝剂、造影剂和溶栓药物有禁忌或过敏者；(2) 最近有颅脑、胃肠等活动性内出血史；(3) 最近接受过大手术；(4) 最近有严重的外伤；(5) 妊娠； (6) 严重高血压；(7) 细菌性心内膜炎；(8) 心脏内血栓。
　　4、CDT与下腔静脉滤器
　　存在下腔静脉滤器植入适应证的急性下肢深静脉血栓患者，植入下腔静脉滤器的意义已毋庸置疑。但接受CDT治疗的患者是否需放置下腔静脉滤器，放置何种下腔静脉滤器，现尚无统一规范。但多数学者在实施CDT特别是CDT联合其他方法治疗下肢DVT时，均主张放置下腔静脉滤器。并以临时滤器为首选。而临时滤器在体内的放置时限,在一定程度上限制了其应用。近来有报道Tempofilter II型滤器最长放置86天后可被顺利取出。亦有报道指出，单纯CDT可不放置下腔静脉滤器。其远期疗效满意，治疗过程中未发现肺栓塞发生。
　　5、CDT操作方法
　　经导管局部溶栓治疗下肢深静脉血栓的溶栓效果与溶栓治疗中的操作技术、溶栓药的给药方式及阻塞血管的病变性质、病程等因素密切相关。
　　CDT治疗下肢DVT, 置管途径与溶栓治疗的效果和并发症密切相关。常用置管途径为:颈内静脉、股静脉、N静脉、大小隐静脉等途径。穿刺部位根据患肢的静脉顺行造影和数字减影血管造影（DSA）情况而定,还可通过多普勒超声引导下穿刺置管。以对侧股静脉为最常用，以利患侧静脉全程溶栓。而患侧穿刺多用于经健侧穿刺导丝无法通过静脉狭窄或血栓时应用。患侧N静脉穿刺有如下特点：（1）顺行性；（2）瓣膜损伤小；（3）路径短,操作简便。故亦较常用。而颈内静脉置管溶栓一旦出现出血并发症, 后果较为严重，多不选择。
　　CDT操作的关键在于：必须使溶栓导管直接插入血栓内, 尽可能使注射溶栓药物方向与静脉血流方向一致。目前临床上采用溶栓治疗的是一种带导丝、前部有长段侧孔的专用导管, 特别是专用的Unifuse导管溶栓。其中央导丝在导管插入时不仅起支撑作用, 易于插入血栓内且堵住导管顶孔,使注入的溶栓药只从导管侧方裂隙涌出,增加了溶栓药与血栓接触的范围, 并能够经导管造影观察溶栓效果,便于调整导管位置。用普通穿刺针或超声引导的穿刺针静脉穿刺置管成功后,将溶栓导管直接置入血栓闭塞的静脉腔内,经过溶栓导管灌注溶栓药物使闭塞部位纤溶酶原最大限度地激活,而达到溶解血栓作用。
　　溶栓过程中无需频繁监测溶栓效果,一般每12-24h可重复静脉造影观察,并与前次静脉造影相比较。如果血栓已经溶解,则可将溶栓导管往前移,尽量置入仍然存在的血栓内,溶栓治疗持续到血栓完全溶解为止。
　　6、溶栓药物
　　溶栓药物最常用的是链激酶、尿激酶及r-tPA。
　　6.1 第1代溶栓药：第1代溶栓药物以链激酶（SK）和尿激酶（UK）为代表。链激酶应用最早，它是C组β溶血性链球菌产生的一种蛋白质，能与纤溶酶原结合，形成SK-纤溶酶原复合物，促使游离的纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白；尿激酶则能直接激活纤溶酶原形成纤溶酶。二者共性是溶栓力强但缺乏溶栓特异性，易导致出血等的严重不良反应。但链激酶具有抗原性，易对某些患者造成过敏反应，故在CDT治疗中较少使用。以应用尿激酶较为普遍。尿激酶的用法：50-200万IU/d，经溶栓导管持续给药。
　　6.2 第2代溶栓药：重组人组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）是第2代溶栓药物的代表，在DVT治疗中以较常用。 rt-PA 是用重组DNA 技术制成的单链t-PA，其本身对纤溶酶原激活作用很弱，当纤维蛋白存在时，其激活纤溶酶原的作用明显加强。在血栓内，rt-PA 与纤维蛋白有高度亲和力，从而对与纤维蛋白上的纤溶酶原也有较高亲和力和特异性，使纤溶酶原转变为纤溶酶，随之纤维蛋白溶解。因此rt-PA 产生的纤溶过程是纤维蛋白相对特异性的，仅引起非常有限的全身纤溶酶原激活和纤维蛋白原溶解现象，但剂量过大也引起出血。rt-PA 溶栓作用强而快。本品无抗原性，不引起过敏反应。Rt-PA的用法为： 10 mg 在(1～2) min 内静脉推注,90mg在2h内静脉输注完毕。
　　6.3 抗凝药物：因溶栓过程中凝血系统仍处于激活状态、血栓本身对静脉瓣膜及内皮的破坏，因此在溶栓治疗前、治疗期间和溶栓治疗结束后均应予规律抗凝治疗。具体为：溶栓前肝素化（5000IU静脉入壶）后，溶栓过程中持续灌注肝素抗凝（可同时检测华法令使用）,肝素剂量以维持APTT于正常值2-3倍为宜，直至溶栓治疗终止（或华法令达到预期疗效）。建议APTT每4-6小时复查一次，以维持抗凝状态稳定。亦可以低分子肝素替代肝素抗凝治疗。出院前开始口服华法令,调整INR至2-3，至少至术后6个月为止。
　　7、静脉通畅度评估
　　溶栓后即刻疗效判断标准:Ⅰ级:血栓完全溶解(没有残余血栓)或深静脉阻塞各段都血流通畅(可有少量残余血栓);Ⅱ级:超过50％的血栓被溶解;Ⅲ级:少于50％的血栓溶解; Ⅳ级: 血栓不溶解或进展。静脉完全通畅为0分,部分闭塞为1分,完全闭塞为2分。溶栓百分率=(溶栓前得分- 溶栓后得分)/溶栓前得分。
　　8、溶栓效果与发病时间的关系
　　传统观念认为：CDT对急性下肢DVT的治疗效果满意,而慢性者用单一手段治疗效果较差,常需辅助机械性血栓清除(mechanical thrombectomy ,mechanicalthrombolysis PMT)及采取综合治疗。而有研究资料表明，采用导管局部溶栓治疗14天以内及14-40天的急、慢性下肢DVT，其疗效相似（完全溶解急性86.4％，慢性82.4％）,但对于慢性病例,导管局部溶栓的时间较长（急性平均7.1天，慢性平均11.3天）。说明延长导管局部溶栓的时间可提高慢性下肢DVT的治疗效果而不会增加并发症的发生。但需特别提出，对于慢性DVT患者，溶栓治疗仅改善静脉通畅程度，对已造成的瓣膜功能损害无明显意义。
　　9、手术并发症
　　CDT的主要并发症是出血,最常见的是局部穿刺置管部位的出血,其次是因溶栓药物进入全身以后引起的类似系统溶栓时的出血,其他并发症还包括PE、感染以及败血症。据估计严重的出血并发症的发生率在5％～10％ ，而大出血需输血及外科处理者11％。出血部位大多数均发生在静脉穿刺部位,其它为后腹膜血肿、骨髂肌、胃肠、泌尿系统出血等。CDT可能引发的颅内出血发生率约为0.2％ ,有症状的PE约为0.9％ ,总死亡率约0.3％。
　　10、疗效
　　多家文献报道，CDT的血栓开通率、症状改善率均较全身溶栓效果好。能明显提高生活质量。Mewissen等对287例进行了312 次CDT,并参考Porter和Moneta的标准将血栓溶解的程度分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级,血栓溶解率小于50％者为Ⅰ级,50％到99％者为Ⅱ级, 100％者为Ⅲ级,即血栓完全溶解。结果显示经导管接触性溶栓治疗后, Ⅲ级达31％, Ⅱ级达5％ ,即溶栓率超过50％的显著溶栓为83％。Ⅲ级的患者中有79％一年后静脉仍维持通畅,而Ⅰ级的患者中仅32％的患者一年后静脉仍通畅,提示早期溶解血栓有助于保存静脉瓣膜功能和预防PTS。Comerota等曾根据生活质量调查表比较CDT治疗和单纯用抗凝治疗的两组患者的长期疗效,提示CDT组在16-22个月后生活质量显著提高。总体而言, CDT相比抗凝治疗在治疗急性髂股静脉血栓形成方面优势显著,但目前尚缺乏一级证据支持使用CDT后能够长期降低PTS的发生率。
　　11、与其他介入技术联合应用
　　11.1机械血栓消融术（PMT）可在受累静脉内通过不同的物理方法清除血栓,与CDT结合能更高效地清除血栓,并减少溶栓药物的剂量、溶栓时间和住院时间,尤其适合那些不宜长时间溶栓的患者。缺点是PMT有可能破坏静脉瓣膜,增加PTS的风险。
　　11.2静脉球囊扩张成形、血管支架置入术(balloon venoplasty and stenting) 临床上左下肢发病率明显高于右侧,主要是解剖上左髂总静脉受右髂总动脉的压迫,与之相关的左髂总静脉内有粘连结构存在所造成（Cockett综合征或May-Thurner综合征）。当髂静脉狭窄等于或大于正常静脉的50％时,静脉血栓的发生率将大大增加。在去除静脉血栓同时，对狭窄闭塞性病变可可经过静脉球囊扩张成形、血管支架置入术恢复静脉通畅，减少术后复发。Kwak等报道放置27个髂股静脉支架, 1、2年的一期通畅率95％ ,二期通畅率100％。但目前还没有对于髂静脉支架术后远期改变的大样本研究。因此，解决髂静脉狭窄可考虑仅行球囊扩张。虽然此法存在再狭窄可能，但可重复性较支架为好。
　　12、未来
　　DVT治疗的最终目的是预防PE、PTS以及症状再发,改善患者的生活质量。导管接触性溶栓治疗在提高短期内血栓清除率和静脉开放率方面的疗效已经被人们接受。但是目前CDT仍存在以下问题：（1）远期是否可减少PTS发生尚不确定；（2）溶栓及其他介入方法存在一定风险；（3）CDT较常规抗凝治疗费用高。因此我们有必要继续CDT治疗的长期随访，进一步探索、规范CDT的治疗方法，发挥其在下肢深静脉血栓治疗中应有的作用。