强直性脊柱炎 ( ankylosing spondylitis，AS) 是一种慢性进展性炎症性骨关节病，主要累及脊柱、骶髂关节及髋关节，早期表现为滑膜炎及韧带附着点的病变，随后可引起椎体周围软组织骨化及椎体间骨桥形成，导致脊柱强直，晚期出现僵硬的胸腰椎后凸畸形。

　　骨质疏松 ( osteoporosis，OP) 作为 AS 的一个常见并发症，可导致脊柱骨折、后凸畸形及神经功能损害等并发症，严重影响患者生活质量。AS早期即可出现骨质疏松(OP),骨折的发生明显高于正常人,疾病晚期由于OP,导致驼背畸形,X线表现为椎体骨小梁减少,椎体发生楔形变。尽管很多慢性炎性骨关节病都可能出现骨质疏松，但 AS 有其自身的特点:在发生广泛性骨质疏松的同时还伴有脊柱周围软组织骨化及新骨生成。绍兴市中医院风湿内科王根荣

　　1. AS对骨密度的影响

　　1. 1 AS 患者的早期骨密度

　　AS是以中轴关节慢性炎症为特征的全身性疾病,除了有椎间盘纤维环及其附近韧带的钙化和骨性强直,还常伴有OP。骨密度 ( bone mineral density，BMD) 降低是骨质疏松的一个重要表现。研究表明，AS 患者在早期即可有明显的骨密度降低。Vasdev 等应用双能 X 线吸收法 ( DXA) 检测 80 例青年男性AS 患者的腰椎及股骨颈的骨密度，发现其骨质疏松发病率明显高于对照组。

　　El Maghraoui 等采用定量计算机断层 X 线扫描( QCT) 测量 43例早期AS 患者腰椎 BMD，结果显示其比正常对照组明显降低。

　　AS 患者不同脊柱功能状态分期 BMD 的比较结果显示，脊柱功能正常的 AS 患者腰椎、股骨颈、三角、粗隆的 BMD 与健康对照组差异均有统计学意义。提示在 AS 早期，患者尚无韧带骨化及脊柱强直，脊柱仍有相当的活动度，但已存在骨质疏松，说明 AS 合并骨质疏松可能是该病病理变化的一个方面，并非只因脊柱强直后制动造成。

　　1. 2 AS 患者晚期骨密度

　　晚期AS椎体周围韧带骨化,致密新生骨形成的外壳,提高了局部矿化软组织的骨密度值,使腰椎骨密度正常或增高,而股骨颈骨密度仍降低,表明骨质丢失仍在继续。

　　晚期 AS 患者腰椎 BMD 与健康对照组差异无统计学意义，而股骨颈、三角、粗隆的 BMD 与健康对照组的差异有统计学意义，可能与晚期 AS 患者脊柱韧带钙化致密新生骨形成外壳，提高了局部矿化的软组织(如: 韧带骨赘、椎体韧带骨化、小关节融合等)的骨密度值，影响 DEXA 腰椎后前位骨密度测量的精确性,会使 DXA 测定的脊柱 BMD 偏高。Kaya 等应用 DXA 测量了25 例未经药物治疗的 AS 患者腰椎及股骨近端 BMD，并进行了2 年的随访，结果其腰椎 BMD 反而增加了3. 4％ ，而股骨颈和股骨 BMD 则分别降低 0.9％ 和 0. 25％。

　　另有研究通过 DXA及 QCT 分别评估15 例无明显症状且无药物治疗的 AS 患者腰椎骨密度，并随访 10 年，发现 QCT 测得的脊柱骨矿物容量在10年后明显降低，而 DXA 测得的 BMD 反而升高，提示 QCT 测量可不受韧带骨化的影响。这也进一步证实骨质疏松症在晚期 AS 腰椎依然存在，DEXA 测量腰椎骨密度不能反映晚期 AS 患者骨质丢失的情况。股骨颈、三角、粗隆的 BMD 测量不受韧带钙化及骨赘的影响，故上述 3个部位能更好的反映晚期 AS 患者骨质丢失的情况。

　　1.3 AS 患者BMD的影响因素

　　AS引起OP的原因起初大多数认为是因脊柱强直所致,近来大多认为在早期AS患者中,骨密度下降与疾病的持续活动性有关,是疾病本身炎症所引起。晚期AS由于长期大量应用激素控制炎症,激素在OP的发病中占重要因素。

　　尽管HLA-B27阴性与阳性AS患者的临床特点不同,但二者的骨密度没有差异。在骨代谢指标与 HLA-B27 相关性的研究中发现 HLA-B27 阳性的患者 CICP 值较阴性为低，而 CTX 值 HLA-B27 阳性较阴性为高，说明HLA-B27 可能通过 CTX 及 CICP 途径抑制了 AS 患者骨胶原蛋白的合成，促进了骨破坏形成。

　　2、AS骨质疏松症的病理学机制

　　2.1 AS骨质疏松症与炎症反应：

　　2.1.1 AS病情活动与OP

　　AS 患者具有以下病理变化:

　　( 1) 系统性炎症;

　　( 2) 骨破坏;

　　( 3) 软组织骨化及新骨生成。AS继发的骨质疏松与炎症有关。AS的病理变化为肌腱、韧带骨附着点炎症,伴发局部的骨侵蚀,随后出现炎症修复过程中新骨形成及非特异性软骨内骨化,导致关节强直。Bolzner等认为,炎症与AS患者的骨吸收水平有显著的正相关性,炎症可能是造成患者骨代谢失衡的原因之一。因为炎症反应加速了骨吸收,使骨丢失增加,导致骨密度降低。急性时相反应物CRP、ESR是反映炎症的指标。Grazio 等分析了 80 例 AS 患者腰椎及髋部 BMD与血沉、C 反应蛋白水平及 AS 疾病活动指数 ( BASADI) 与 AS功能指数 ( BASFI) ，发现疾病活动程度与 BMD 的降低有相关性

　　。有研究发现只有在疾病活动组中出现了较明显的 BMD 减低，其腰椎 BMD 平均减少 5％ ( 不活动组平均减少0. 2％) ，股骨颈 BMD 平均减少 3％ ( 不活动组平均减少0. 6％ ) 。另一项研究对54 例 AS 患者进行了2 年的随访，结果显示存在持续性炎症反应的患者股骨颈 BMD 减低明显大于其他患者。上述的研究结果均证实了炎症反应是 AS 患者骨量减少的一个重要原因。

　　AS的骨密度表现为OP和韧带骨化,研究显示，腰椎、股骨颈、三角、粗隆的 BMD 均与骶髂关节相分级、ESR、CRP、均呈显著负相关，骶髂关节破坏越显著，骨量丢失越多。Mitra等通过对56例病人的骨代谢生化指标BGP(血清骨钙素)、Pyr(吡啶诺林)、Dpyr(脱氧吡啶诺林)的研究发现,BGP水平降低,且与ESR、CRP呈正相关,并且Pyr、DPy与对照组相比有显著差异。

　　因此认为,可能是炎症使成骨细胞活性受到抑制,造成血清骨钙素水平降低而出现骨生成减慢, 同时 BGP 活性的抑制导致 CTX、尿 Dpyr 活性增强而促进了骨破坏，而造成骨量减少。使骨生成和骨吸收之间的紧密平衡失调,从而改变骨生成和骨吸收速率,导致骨质疏松形成OP和韧带关节囊骨化并存的发病机制和演变过程的研究对加深认识该病有重要意义。

　　2.1.2 AS中OC的作用

　　破骨细胞是专职性骨吸收细胞,在骨重塑中发挥着重要的作用,其来源于骨髓单核巨噬细胞、外周血单核细胞、肺泡巨噬细胞及牙槽骨巨噬细胞,在成骨P基质细胞或OPG/RANKL/RANK、TNF-α、IL-1、M-CSF、VEGF等促分化因子的作用下分化成熟,进而发挥骨质破坏作用。

　　Sarikaya等认为AS患者的骨质疏松是局限性的,而非全身性的,局部炎症导致的骨吸收增加起重要作用。AS病变部位为OC的分化成熟提供了条件。首先,在软骨下骨髓OC分布的密度较高,原因可能是骨髓内的OBPSC发挥了重要的作用,促使OC分化成熟,进而发挥骨质破坏作用,引起软骨下囊变和局部骨质疏松的X线表现。另外,最近有人研究有骨赘的AS患者更易发生骨量丢失,而骨赘主要是OB分泌的骨基质形成。

　　2.1. 3 AS 患者OP与 RANKL / RANK / OPG 信号通路系统

　　RANKL / RANK / OPG 系统是直接调节破骨细胞形成和功能的主要系统。RANKL、RANK 与 OPG 同属于肿瘤坏死因子超家族。首先RANKL在成骨细胞前体细胞、间质细胞和激活的T 淋巴细胞可表达 RANKL。RANKL 有两种存在形式: 膜结合型 ( mRANKL) 与游离型 ( sRANKL) ，mRANKL在成骨细胞前体细胞和成骨细胞的细胞膜上有表达，sRANKL主要由激活的 T 细胞所分泌，破骨细胞前体细胞表面表达RANK。而 OPG 则由骨髓基质细胞、成骨细胞等分泌。当RANKL与RANK结合后启动了信号转导瀑布。

　　可引起破骨前体细胞的激活并分化成为成熟的破骨细胞，引起骨吸收的增强。OPG是一种可溶性的封闭型受体,它可与RANKL结合中和其作用,从而阻断RANKL-RANK诱导的信号转导机制,及抑制破骨细胞前体细胞的分化、生存、融合、并诱导成熟破骨细胞的凋亡。炎性因子可以刺激成骨细胞和其他细胞产生RANKL，使 RANKL / OPG 增高，促进破骨细胞成熟。过度表达OPG的小鼠10周龄时长骨、椎骨和骨盆出现明显的骨质硬化,骨硬化的程度与OPG的水平相关。OPG缺陷小鼠在发育早期就可出现OP,骨机械强度和骨密度均下降。成年OPG基因缺陷小鼠表现为严重的椎骨压缩性骨折,股骨髓的碎裂。

　　AS患者滑膜组织中RANKL的表达更强, Kim 等的研究表明，合并骨质疏松的 AS患者其 RANKL/OPG 比值更高，且 RANKL/OPG 比值与影像学损害程度呈正相关, 能促进OC的分化成熟,而OPG水平的增高可能是OB对骨吸收增强一种反应,也可以解释AS患者脊柱骨赘的形成和硬化,并可能是AS骨质破坏程度较类风湿性关节炎轻的重要原因之一。

　　2.1.4. AS的骨形成与Wnt信号通路：AS局部的骨形成由一系列的软骨活动产生。这一通路包括骨形态发生蛋白(BMP)和Wnt信号通路。骨硬化蛋白的表达在AS患者中是受损的，表明骨1。细胞的功能出现变化。骨硬化蛋白抑制BMP介导的骨形成，这与Wnt信号通路拮抗剂DKK-1(dickkopf-1)有相似特性。动物实验显示DKKl抑制剂处理后的小鼠模型出现了骨形成，而对照组缺失了。在AS患者中，血清DKKl水平非常低，支持了AS中Wnt信号通路活跃的理论。这其中的关键是AS患者的DKKl结合受体减少。

　　在AS的骨形成和炎症反应存在这样的关系：BMP能够被TNF或者其他促炎症细胞因子诱导，而DKK的产生也受TNF促进。BMP和Wnt信号通路在软骨内骨形成的不同阶段活动，因此在骨赘形成中扮演不同的角色。但是这也不能解释所有AS患者的特征，骨赘可能发生在没有炎症反应的部位，而且骨形成和骨重吸收可能暂时或者局部分离。临床研究中，TNF-α可以显著改善症状和提高BMD，但是没有证据显示在AS中的结构性变化。

　　2.1.5 AS炎症因子与OP

　　炎症介质也与AS患者骨质疏松的形成有关。这些介质主要包括IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、TGF-β、PG等。这些细胞因子可以活化破骨细胞,增加骨吸收,使骨沉积受到影响。其中IL-6、TNF-α是细胞因子的关键成员,在骨代谢中起着重要的调节作用。

　　TNF-a是一种促炎症细胞因子,主要由活化的单核-吞噬细胞产生,位于促炎症细胞因子相互连接形成的网络的顶点,在许多免疫介导的疾病中处于中心位置。这是目前已知的具有刺激骨吸收作用最强的细胞因子,它能促进始祖破骨细胞增生而增强破骨细胞形成,并激活成熟破骨细胞促进成骨细胞分泌PGE2,后者刺激骨细胞。二者共同作用,使破骨细胞活性增强,促进骨吸收,还可增进早期破骨细胞生成,使骨胶原合成显著抑制,诱发骨吸收,导致骨质疏松。

　　TNF-α是可以单独或依赖RANKL/RANK系统促进OC分化成熟,在某些炎性关节病变中发挥尤为重要的作用。TNF-α主要来源于炎症滑膜组织中活化的T淋巴细胞和巨噬细胞,在体内外都可以直接或间接刺激破骨细胞的生成,除介导炎性反应外,还可以增强OC的功能。

　　TNF-α转基因小鼠与RANK敲除的杂交小鼠出现关节炎症,但没有关节周围骨和软骨的破坏,所以炎症本身并不介导关节破坏和骨量丢失,而关节破坏及骨量丢失的严重程度取决于破骨细胞的数量及功能。另外,TNF-α可以通过上调RANKL的上游途径c-fms及M-CSF的表达来促进OC的分化成熟,进而发挥OC的骨质吸收作用。

　　当患者采用TNF抑制剂治疗后，症状大大改善，炎症活动减少，BMD升高,血清I型胶原C端肽(sCTX)下降，即抑制破骨细胞作用。

　　IL-6可作用于破骨细胞早期形成阶段,刺激早期的前体分裂增殖,也可刺激多核细胞转化为破骨细胞的表现型,促进成熟破骨细胞的功能,使破骨细胞活化,还可介导各种激素和局部细胞因子对破骨细胞发生作用。有研究表明,AS患者的血清TNF-α和IL-6水平明显高于其他非炎性腰背痛及健康对照组。

　　Santos等也发现,患者AS血清IL-6水平增高,并与炎症的活动性和骨丢失相关。由此可以说明,TNF-α、IL-6可引起骨吸收增加,在骨质疏松发病中起着重要作用。OPG可以阻止包括白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α在内的细胞因子、大量激素对骨吸收的作用。

　　促进OC分化的其他细胞因子如M-CSF、IL-1和VEGF等在AS局部病变部位也有表达,这些细胞因子可以通过不同的途径直接或间接作用于OC或OC前体,促使其分化成熟,发挥骨质吸收作用,引起AS骨质破坏或骨质疏松。

　　2.2 1,25(OH)2D3的影响

　　1,25(OH)2D3对骨矿物质代谢有着双向调节作用,不仅可以促进新骨钙化,还有利于钙从骨中游离出来,使骨盐得到不断更新,以维持骨骼中钙的平衡,还具有调节免疫功能,在调控AS的炎症进展和骨转换过程中起着重要作用。

　　有研究证实, 1,25(OH)2D3水平降低,会打乱钙平衡,并作为一种内源性的的免疫调节物,抑制已激活的T细胞,并在AS中促进细胞增殖,加速炎症进展。同时发现, 1,25(OH)2D3的合成增加,可促进肠钙吸收和骨形成,并能促进降钙素的分泌及抑制甲状旁腺激素的分泌，从而减少骨吸收。1,25(OH)2D3的降低可使成骨细胞的活性减低,引起骨质疏松。Lange等观察发现, 70名早期强直性脊柱炎患者的1,25(OH)2D3和甲状旁腺激素水平均显著降低。

　　2.3 AS与骨代谢相关的内分泌激素

　　Franck等发现在AS中女性患者髋关节骨密度值与血清游离雌二醇水平呈正相关,男性患者髋关节骨密度值与血清游离睾酮呈正相关,与男性患者甲状旁腺激素呈负相关。这可能提示在AS患者OP发病机制方面的性别差异。AS患者血清睾酮水平高于健康男性,然而在AS男性患者,有OP的血清中睾酮低于无OP者。El Maghraoui等观察出AS患者血清降钙素水平较健康对照组降低,促黄体生成素水平升高,催乳素水平升高。总之,性激素、甲状旁腺激素、腺垂体激素、维生素D等的微小变化是AS患者骨质丢失发病机制中潜在的内分泌机制。

　　2.4遗传与基因

　　遗传因素对AS患者的骨质疏松也有一定影响。结果表明:腰椎BMD与HLA-B27显示负相关性,说明HLA-B27与AS患者的骨质疏松有一定的相关性。

　　2.5物理因素

　　运动减少或受限可以导致废用性的骨质疏松。因为运动可以从各方面对骨骼产生作用,使骨产生相应力,通过对骨的刺激和肌肉牵拉力量,使成骨细胞活跃,有利于骨形成。当骨的正常负荷减弱或消失时,与外力负荷相对应的骨重建随之发生,引起骨质萎缩,机械强度下降,最终导致骨质疏松。

　　Maghraoui提出,由于附着端疼痛、脊柱僵硬、韧带骨化,均可使强直性脊柱炎患者运动受限。因此,废用是强直性脊柱炎患者发生骨质疏松或骨量减少的原因之一。

　　2.6药物因素

　　激素引起骨质疏松的原因是骨代谢异常。曾有报道,髋部是晚期发生OP的敏感部位,在大剂量服用强的松的患者,中、早期就有骨质疏松。

　　NSAIDs类药物治疗AS患者,可抑制COX,阻断花生四烯酸转化为PG,减少PG尤其是PGE2的合成,影响骨代谢。另外,NSAIDs类药对胃肠道有刺激作用,可影响AS患者的食欲,使钙、蛋白质、维生素等吸收减少。另有研究表明,长期使用消炎痛可降低大鼠脊柱骨量和骨强度。有学者认为,NSAIDs类药可影响强直性脊柱炎病人的骨量稳定,是因为NSAIDs类药可以干扰PGE2的合成,从而使AS引起骨质疏松。

　　3、AS 患者骨代谢的改变

　　骨代谢是由成骨细胞形成新骨和破骨细胞吸收旧骨所共同组成的过程，骨量的多少取决于同一骨重建单位中骨形成与骨吸收的相互关系。目前对于 AS 患者骨代谢的情况尚无一致性意见。最初，Szejnfeld等通过对 16 例 AS 患者进行骨组织活检，认为 AS 患者骨量减少主要由骨形成减少引起，而与骨吸收无关，是骨形成减少而不是骨吸收增加导致的OP。

　　而更多的学者对AS骨转换指标的研究表明,OP是由骨吸收增加引起。Yilmaz等分析骨形成的指标(骨钙素,碱性磷酸酶)与对照组比较无差异,骨吸收的指标(Pyr、Dpyr)明显增加。Acebes等的研究结果显示,骨形成指标(Ñ型前胶原氨基端前肽,Ñ型前胶原羧基端前肽)没有变化,骨吸收指标(Pyr、Dpyr,骨唾液酸蛋白)增加。所以目前大多学者认为AS并发的OP主要由于骨吸收增加所致。

　　4、AS骨质疏松症的治疗策略

　　关键问题是区分如下三个事件发生的时间与空问：全身性炎症活动，骨重吸收，骨形成。全身性骨质疏松是一项长期炎症活动导致的并发症。预防骨质疏松同样也是炎症完全控制的一个有利因素，而且也是治疗的目的。

　　4.1. 抗TNF-α治疗 抗TNF-α的生物制剂均通过抑制OC前体的生成、分化,从而发挥其生物学作用。Baraliako等用英夫利美治疗AS发现,既可以改善病情活动性,改善骨密度,明显延缓缓解患者结构损害。

　　以RANKL/OPG信号通路为治疗靶点的研究,采用基因重组技术获得的rhOPG-Fc,在体外实验证明具有较强的抑制破骨细胞及骨吸收的作用,给予单一剂量的rhOPG-Fc,可减少OC的生成,防止骨量丢失,对绝经后骨质疏松患者可减慢OC的骨吸收。

　　Bolon等给佐剂性关节炎大鼠注射OPG时发现,疾病早期注射可抑制关节损害,并证实OPG保护关节骨和软骨具有时间和剂量依赖性。但在AS患者并非OPG表达减少,相反表达较正常对照组增高,最终原因是RANKL/OPG不平衡所致,使OPG相对减少,所以调节RANKL/OPG的平衡,对于抑制OC的分化成熟从而抑制骨的吸收显得尤为重要。

　　4.2 .IL-1受体阻断剂IL-1也是OC分化的重要诱导因子之一,通过结合OC表面受体而启动细胞内信号通路系统,促进OC分化成熟。重组人类IL-1受体阻断剂分子阿那白滞素(anakinra)也已用于临床,对缓解炎症AS临床症状及病情发展可能有一定的作用。

　　4.3双膦酸盐 双膦酸盐通过抑制OC生成及促进凋亡来减少OC的骨吸收能力.但单纯的抗骨质吸收治疗主要疗效是改善全身性骨质丢失,但无助于防止局部的骨质丢失,而AS主要是局部骨质丢失,这个结果提示,关节局部用药可能更为合理。

　　4.4特立帕肽 为促进骨形成药物，可用于原发性骨质疏松症及预防骨折的作用，但目前还未见有研究涉及特立帕肽在 AS 患者骨质疏松症的治疗效果。

　　综上所述，AS 患者可能由于炎症反应引发的破骨活动增强，使得早期就可以出现骨质疏松，此外还与关节强直导致的脊柱活动性降低及疾病活动程度等因素相关。炎性反应所导致的骨破坏是新骨形成的主要诱因，生物力学因素在其中起重要作用，而骨形成过程一旦启动，则与炎症反应无明显关系，两者相互独立。

　　AS 患者中骨质疏松的发病机制已在细胞学及分子生物学等水平上有所发现，通过进一步研究明确其发病机制，有助于更好地帮助临床早期诊断与预警，为指导临床预防及治疗用药提供重要理论依据。