Hp感染可引起胃上皮细胞的过度增殖，增加了胃上皮细胞向恶性转化的危险性，这可能是Hp诱致胃癌发生的关键，目前已公认胃粘膜上皮内瘤变为癌前病变。有研究发现Hp感染者发生上皮内瘤变的相对危险率为15.5(95％可信区间为6.42―37.2)，而Hp未感染者相对危险率为0.90(95％可信区间为0.37―2.17)，提示HP感染与胃上皮内瘤变关系密切。现将HP感染与胃粘膜上皮内瘤变发生的可能机制作一简要综述。

　　一、HP的致病机制

　　HP是一种非侵袭性细菌,定植于人体胃黏膜表面与粘液层之间的微需氧菌,它可以持续性、特异性地自然定植于人胃黏膜, HP感染并无特异的临床症状,而主要表现为相关疾病的情况,其发病机制是HP致病性和宿主免疫应答的综合结果。Hp致病机制包括：Hp的定植、毒素引起的胃黏膜损害、宿主的免疫应答介导的胃黏膜损伤以及Hp感染后胃泌素和生长抑素调节失衡所致的胃酸分泌异常等，涉及炎症、免疫、泌酸、氧化等多方面，有毒力因子、细胞因子、自由基、毒力基因等多种Hp致病因子参与，包括白介素8、尿素酶、带鞭毛的动力、黏附素、超黏附因子、磷脂酶、细胞空泡毒素等。

　　HP感染引起的免疫反应已成为近年研究中的一个热点, HP感染时, IFNr的产生减少,而产生CD8 标志物的T细胞出现过度增生;感染者在宿主免疫反应中所出现的细胞因子类型为一种典型的缺陷性Th1反应,从而导致HP感染后的迁延不愈; HP感染后淋巴细胞和浆细胞可以分泌IgG和IgM,通过这种相关性局部及全身免疫反应对胃黏膜细胞造成损伤。研究发现，Hp存在许多菌种变异，这些菌种变异决定了细菌的毒力和致病性。而Hp毒力因子能产生局部致病作用与疾病发生有关，Hp菌株致病性的差异主要与其毒力基因型的多态有关。

　　近年来，对同一位点上基因多态性所导致的蛋白表达水平及活性的差异，逐渐成为Hp感染宿主临床结局的一种新解释，随着一系列新的致病基因(BabA、SabA、OipA、DupA等)被发掘出来，有利于进一步阐明Hp的致病机制，为Hp感染预后的判断及临床治疗提供新的有意义的指标。

　　二、HP感染诱发胃粘膜上皮内瘤变的机制

　　HP感染能诱导胃粘膜上皮细胞增殖,其机制可能与HP感染后引起的炎症反应及释放炎症介质有关,这些因素一方面引起细胞损伤,致使细胞增殖加快。而增生活跃的细胞,其DNA合成旺盛,易受基因毒致癌物质的损伤,因而易发生基因的不稳而发生上皮内瘤变乃至癌变,而增殖过度若超过凋亡速度时,使增殖与凋亡之间失衡,亦可导致上皮内瘤变。HP感染诱发胃粘膜上皮内瘤变的机制与以下有关。

　　1、HP感染导致的炎症反应 目前认为, HP感染首先造成胃黏膜的炎性改变,继而进一步损伤胃黏膜上皮,最终导致了肠上皮化生及上皮内瘤变的出现。肠上皮化生是长期感染HP的结果, 上皮内瘤变则是肠上皮化生长期发展的结果。从HP感染引起胃炎到上皮内瘤变乃至胃癌的发生可能需要十几年到几十年的时间。

　　大量研究表明, HP感染所引起的上皮内瘤变可能是导致胃癌发生的重要环节。HP导致胃癌的发生是一种间接方式, HP感染引起的急慢性炎症增加了DNA损伤的机会,而且通过HP刺激胃黏膜炎症细胞释放炎性介质、AFP、氧自由基等引起细菌增殖过快, 提高了恶变的机率。

　　HP通过诱导巨噬细胞和胃上皮细胞中NO通路的活化导致自由基产生,从而发生点突变和DNA 的过氧化物损伤,DNA氧化损伤可导致胃上皮细胞基因修饰,从而引发癌变作用,DNA 氧化损伤越多、时间越长, HP感染病人发生上皮内瘤变及胃癌的危险性就越大。也有学者认为, HP感染引起的慢性持续性炎症反应与端粒酶活化、干细胞增生有关。此外, HP感染引起的慢性炎症还可以刺激细胞增殖,从而增加了DNA错误复制及受外来致突变因子损伤的机会。

　　2、HP产生的毒力因子作用　HP产生的毒力因子可以损害胃黏膜或引起炎症反应,导致胃黏膜上皮细胞更新加速,增加DNA损伤的机会,从而引起上皮内瘤变及癌细胞的形成。目前有致病意义的Hp毒力基因包括：Cag致病岛(CagA)基因、特异性空泡毒素A(VacA)基因、上皮结肠诱导蛋白(IceA)等位基因、血型抗原黏附(BabA)基因、唾液酸黏附(SabA)基因等。

　　其中CagA和VacA与胃癌的关系更密切。大量流行病学资料表明Cag A阳性与胃癌的发生高度相关。Schneller等报道约70％Hp感染者可以检测到CagA基因，CagA基因阳性者胃窦黏膜肠化生和上皮内瘤变的机率增高。

　　Martyn等在2145例胃活检标本中通过聚合酶链反应和特异性探针检测HpDNA和CagA基因的存在和缺失，发现在CagA阳性的Hp感染者和胃癌前病变之间联系紧密，CagA阴性的Hp感染者仅发生慢性胃炎。现已证实CagA蛋白致病性包括非磷酸化依存性和磷酸化依存性二种方式，磷酸化CagA蛋白和含c-Src同源序列SH2的酪氨酸磷酸酶2(tyrosine- phosphatase containing SH-2, SHP-2)结合。激活的SHP-2导致Erk1/2通路的活化，从而引起细胞有丝分裂活跃，细胞增殖加快。

　　由于CagA DNA中包含多个RNA降解基序，Ohnishi N等将RNA降解基序改造的人源化CagA进行生产转基因小鼠，他们发现CagA转基因小鼠在第72周可发生胃癌和MALT淋巴瘤[16]。Vac A 可以通过作用于细胞膜上的Na+ - K+ - ATP酶,影响离子间转运而导致细胞空泡样变性; Vac A 也可以通过影响H+ - K+ - ATP酶,从而干扰壁细胞的泌酸功能;Vac A 还可以影响胃黏膜细胞中生长因子的调节机制,抑制细胞修复。尿素酶可以分解尿素产生氨,氨可中和胃酸,使胃内酸度降低,有助于细菌线粒体的三羧酸循环,影响ATP合成,使细胞能量代谢发生障碍,导致腺上皮萎缩、变薄,从而形成胃黏膜萎缩。

　　3、胃黏膜上皮细胞增殖与凋亡失衡　胃黏膜上皮细胞的增殖与凋亡是一个动态平衡体系,胃黏膜上皮上皮内瘤变的发生与细胞的增殖过度及凋亡异常有着密切关系。有研究表明, HP产生的多种毒力因子对胃黏膜上皮细胞均具有损伤作用,能促使胃黏膜上皮细胞增殖过度与凋亡异常,从而增加DNA受损伤的机会,最终引起上皮内瘤变乃至胃癌的发生。

　　综上所述, HP感染与胃粘膜上皮内瘤变的发生有着密切关系。胃粘膜上皮内瘤变的发生有各种致病因子或基因产物单独或协同作用, HP感染可能是胃粘膜上皮内瘤变发生的始动因素,它可能是慢性胃炎向萎缩性胃炎、肠上皮化生、上皮内瘤变及胃癌发展的启动因子。目前,虽然众多研究表明, HP感染与胃癌危险性增加有关,但是至今尚未发现HP感染与胃癌发生之间的直接证据。随着HP 在微生物学、分子生物学等各方面的深入研究,我们有理由相信研究人员将会逐步阐明HP感染导致胃粘膜上皮内瘤变乃至癌变的发生作用机制,从而为胃癌的防治开辟一条新的途径。