糖原累积症Ia 型的治疗

　　糖原累积症Ia型(GSD Ia)是最常见的糖原累积症类型。这种遗传性内分泌代谢疾病的病因是G6PC基因突变导致的葡萄糖-6-磷酸酶活性异常。患者的临床表现因起病年龄，病情进展速率和严重性而存在差异。近年来GSD Ia的研究取得了一些新进展。基因检测开始应用于GSD Ia的临床诊断。改良型的玉米淀粉已经在欧洲和美国应用于GSD Ia患者的饮食治疗。

　　糖原累积症(GSD)Ia型是一种罕见病，病因是葡萄糖-6-磷酸酶活性不足，导致糖原和脂肪在肝脏、肾脏和肠黏膜的过度累积。GSD Ia患者的典型症状是在婴儿期，当喂食间隔时间延长到3-4h时，出现低血糖发作。在白种人、德裔犹太人、拉美裔和亚裔中均已发现本病的基因突变,总体发生率约1/100 000。本病在德裔犹太人中发生率较高(1/20,000)。

　　其诊断主要依靠无创的基因测序技术和肝脏穿刺病理检查。近年来，GSD Ia的临床治疗取得了一些新进展，对成年期患者慢性并发症的管理有了新认识，本文就此作一综述。

　　1、饮食治疗

　　生玉米淀粉自20世纪80年代早期就开始应用于GSD I的治疗。在何种年龄段开始生玉米淀粉治疗没有达成共识，有建议在6个月到1岁之间就引入生玉米淀粉治疗。生玉米淀粉的消化需要淀粉酶，但2岁之前，淀粉酶不存在或不完全存在。生玉米淀粉的不良反应包括肛门排气增多、腹胀、腹泻，在某些情况下，不适症状可能在开始治疗2周后缓解。

　　因此，逐渐开始增加生玉米淀粉的用量直至达到目标用量，有助于提高患者的耐受性。

　　一种改良型的玉米淀粉(Glycosade)，2011年已经在欧洲和美国应用于GSD Ia患者的治疗。其用法为每晚睡前服用1次，较传统的生玉米淀粉更有效的防止夜间低血糖的发生。注意要用凉白开水调制生玉米淀粉，用热水时淀粉容易被淀粉酶水解，使其分解、吸收、排泄增快，不利于维持恒定的血糖水平。

　　目前最新的GSD I诊疗指南建议生玉米淀粉用量为：幼儿，1.6 g生玉米淀粉每公斤体重(理想体重)，每3-4h 1次;年龄较大的儿童、青少年和成年，1.7-2.5g生玉米淀粉每公斤体重(理想体重)，每4-5h 1次(有些情况下可延长为6h)。

　　2、成年患者慢性并发症的治疗

　　尽管坚持饮食疗法，某些GSD Ia患者仍然会发生慢性并发症包括生长迟缓、肝肿大、间歇性低血糖发作、高乳酸血症、高脂血症、痛风与高尿酸血症、蛋白尿、肾结石、进展性肾病、骨质疏松、出血倾向等。

　　2.1肝脏相关并发症 对于GSD Ia患者最值得关注的是反复发生的肝脏腺瘤，伴随发生肝细胞癌的风险显著增高。有国内研究报道肝脏腺瘤多在青春期左右随诊发现。国外研究发现一些有肝脏腺瘤的GSD Ia患者，6号染色体存在异常，表现为6p的获得同时伴有6q的缺失。

　　2个位于6号染色体长臂的候选抑癌基因：胰岛素样生长因子2受体基因和大肿瘤抑制基因1表达下降超过50％，提示这些基因的缺失与肝脏肿瘤的早期发生可能有关。此外，慢性炎性反应可能与肝脏肿瘤的发生有关，在G6Pase(-/-)小鼠中发现了亚临床的中性粒细胞代谢异常。而且，有研究指出在GSD Ia患者的肝脏存在持续性的炎性反应，伴有中性粒细胞浸润和白细胞介素8水平升高。

　　2.2肾脏相关并发症 成年GSD Ia患者的肾素-血管紧张素活性增强，肾脏高滤过，进而造成进展性的肾功能衰竭。对动物模型的研究发现，在2周龄的G6Pase(-/-)小鼠肾脏中血管紧张素原水平升高。

　　随后，在高周龄的G6Pase(-/-)小鼠中发现了转化生长因子β和结缔组织生长因子水平升高，同时合并血管紧张素原的表达增加，该研究还发现G6Pase(-/-)小鼠肾病的发生与血管紧张素原的表达增加有关，甚至可以不合并蛋白尿。肾素-血管紧张素系统在GSD Ia患者发生肾功能不全的过程中起关键作用。

　　低剂量的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)如卡托普利和赖诺普利可以有效控制微量白蛋白尿。在低剂量下，这类药物可以改善肾脏灌注。在一项包括95例GSD I患者的研究中，使用ACEI可以显著改善患者的肾小球高滤过状态，延缓肾脏由高滤过向微量白蛋白尿进展。但是在该研究中，ACEI不能阻止由微量白蛋白尿期向大量白蛋白尿期和肾脏衰竭期进展。

　　2.3高脂血症

　　GSD Ia患者的高脂血症治疗可以使用调脂药物如3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶抑制剂和贝特类药物。调脂药物联合ACEI和维生素E有助于延缓GSD Ia患者肾脏病变的进展。一项研究显示与对照组相比，在GSD Ia患者中应用3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶抑制剂的潜在益处是可以增加患者甘油三酯的合成。降低甘油三酯可减少代谢控制不良的患者发生胰腺炎的风险，但对于降脂药物的推荐目前仍没有达成共识。

　　2.4高尿酸血症

　　高尿酸血症在代谢控制良好的GSD Ia患者可以得到改善，何时开始使用治疗高尿酸血症的药物目前没有达成共识。然而在某些情况下，持续的高尿酸血症可导致痛风发作、痛风石和产生肾结石。可考虑使用药物如别嘌呤醇及非布司他以降低尿酸水平。秋水仙碱可用于患者痛风急性发作的治疗。在使用其他药物均失败的情况下，可考虑使用更新型的药物，如普瑞凯希(pegloticase)。

　　2.5出血倾向

　　GSD I患者的凝血功能缺陷是由于获得性血小板功能障碍伴出血时间延长，血小板黏附和聚集异常。部分GSD I患者具有类血管性血友病样表现，血管性血友病因子(von Willebrand Factor, vWF)功能异常和(或)vWF抗原水平下降。出血表现包括鼻出血、皮下出血、月经过多、外科手术时出血过多。因此在手术或成年女性分娩前，应将自己的病情告诉医师。

　　虽然饮食干预可以改善出血倾向，但出血倾向的确切病因仍不清楚。患者血小板功能障碍的规范性治疗包括使用抗纤溶药物和1-脱氨基-8-D-精氨酸血管加压素，刺激促进vWF因子和Ⅷ因子从内皮细胞储存池中释放。在使用葡萄糖静脉滴注1-脱氨基-8-D-精氨酸血管加压素时需谨慎，避免出现容量超负荷和低钠血症。此外，可使用纤溶抑制剂如ε氨基己酸(Amicar)作为黏膜相关出血的辅助治疗。

　　ε-氨基己酸不能用于怀疑有肾脏或输尿管出血的患者，以免引起梗阻性肾病，在弥散性血管内凝血时禁用。

　　3、基因治疗和细胞治疗

　　针对GSD Ia的基因治疗或细胞治疗，有可能阻断由于反复发作低血糖和相关代谢异常所引起的慢性并发症的发生。一些肝细胞移植的初步研究已经证明了供体细胞功能的持久性，但该方法的长期疗效有待进一步证实[[17]-[18]]。鉴于在GSD Ia患者中进行肝脏移植术所获得的经验，对该病进行肝脏靶向基因治疗的疗效可能是值得期待的。

　　GSD Ia动物模型已证实,含有人葡萄糖-6-磷酸酶调节盒/启动子的腺相关病毒(AAV)载体可有效性治疗GSD Ia。小基因组、含人葡萄糖-6-磷酸酶小片段基因的双链AAV2/8载体亦对G6Pase(-/-)小鼠和犬模型GSDIa的治疗有效。含有较大的人葡萄糖-6-磷酸酶调节盒的单链AAV载体同样在G6Pase(-/-)小鼠的治疗中获得了显著疗效。

　　其他已应用于G6Pase(-/-)小鼠治疗的载体还包括编码犬葡萄糖-6-磷酸酶的辅助依赖性-腺病毒载体和编码小鼠葡萄糖-6-磷酸酶的猫免疫缺陷病毒载体。虽然所有接受过此类载体治疗的小鼠的生存期均得到延长，低血糖发作得到阻止，但潜在的毒性作用观察仍然有限。because the AAV vector genomes remain largely episomal and

　　由于AAV载体的基因组基本上是游离的，且在细胞分裂后丢失，因此AAV载体的疗效持续时间有限。GSD Ia小鼠模型的治疗实验中发现are lost after cell division.双链AAV载体转导肝和肾可以获得更好的效果(使用AAV9要优于AAV8)，然而在7到12月龄之间，这些载体的葡萄糖-6-磷酸酶表达逐渐减弱。

　　使用含有较大葡萄糖-6-磷酸酶片段的单链AAV载体对G6Pase(-/-)小鼠进行基因治疗，在6月龄时可完全纠正肝脏葡萄糖-6-磷酸酶的缺乏，但在18月龄时，载体的表达量会下降90％。这些研究表明，虽然AAV载体比其他普通的游离型基因治疗载体(如病毒、腺病毒或质粒DNA载体)的表达持续时间明显延长，但效果会随时间推移下降。

　　一些研究发现初始AAV载体治疗会诱导产生抗体影响疗效，可以换用另一类型的AAV载体重新恢复治疗。此外还发现AAV载体可以部分逆转G6Pase(-/-)小鼠因生长因子信号减少而引起的胰岛素样生长因子-1水平减低和生长迟缓。

　　因此，仍然需要更多的临床前期实验来评估基因治疗的有效性和安全性。未来这类实验将会使用新的动物模型，包括肝脏特异性G6Pase(-/-)的小鼠模型以及喂食高脂饮食进行腺瘤和肝细胞癌的造模。

　　肝脏特异性G6Pase(-/-)的小鼠只在肝脏部位缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，比非特异性G6Pase(-/-)小鼠更容易长期存活，有利于开展评估GSD Ia新AAV治疗载体的长期实验。尽管基因治疗GSD Ia目前仍存在明显局限，但开发AAV载体介导的治疗未来仍将继续进行。

　　4、肝脏移植

　　肝脏移植是代谢性肝脏疾病的终末治疗手段。在北美已有超过100例GSD I儿童和成年患者接受了肝脏移植。其1年、5年和10年生存率分别为82％、76％、64％.肝脏移植后，这些患者的代谢紊乱，如低血糖、乳酸性酸中毒、高尿酸血症和高脂血症均得到了纠正。在国内，近期也有采用儿童心脏死亡器官捐赠供肝移植治疗肝糖原累积症的成功病例.

　　对于GSD Ia患者而言，由于移植前是单基因病造成的肝细胞功能自主缺陷，因此术后不存在原有病变在移植肝脏复发的可能。

　　但是GSD Ia患者的肝脏移植仍然存在一些问题，如移植时机的不确定性、供移植的肝脏来源有限以及移植后使用抗排斥药物造成肾功能受损。GSD Ia患者肝脏移植的最常见指征是去除有潜在癌前病变的肝脏腺瘤。其他指征有生长障碍和代谢控制不良。良好的代谢控制治疗能够纠正生长障碍和最大限度地降低肝脏腺瘤的发生风险。

　　单个肝脏腺瘤建议进行手术切除而不是接受肝脏移植。由于存在一定的肝脏移植手术相关死亡风险，术后发生并发症的几率也较高，因此不建议GSD Ia患者常规接受肝脏移植手术。但是对于肝脏腺瘤迅速增大、数目增加，手术切除后肝脏腺瘤复发，以及有肝脏恶性病变高风险的患者仍应考虑进行肝脏移植。

　　综上所述，现有的治疗手段无法对GSD Ia患者实现根治，但饮食配合药物治疗能够在一定程度上改善患者的生活质量和控制慢性并发症的发展。有肝脏移植治疗指证的患者可考虑接受肝脏移植。基因治疗还处于探索阶段，在长期安全性及有效性方面仍存在诸多问题有待解决，但基因治疗仍然是未来最具有前景的GSD Ia治疗手段。