肾癌的发病率约占成人癌症的3％。由于目前检查手段的改进和提高，近年来发病率有所上升。肾细胞癌的治疗以手术治疗为主。由于普遍认为肾癌细胞存在MDR-1及其产物P-糖蛋白的过度表达，因此肾细胞癌对化疗药物几乎普遍抗拒，疗效甚微。本文就一例抗拒免疫治疗和化疗的晚期肾癌患者的靶向治疗结果报道如下：

　　1、病例报告

　　患者杨x、男、52岁、干部。2006年7月26日发现左肾肿瘤，遂行肿瘤切除，术后病理：左肾透明细胞癌，无淋巴结转移。术后一直予干扰素+白细胞介素2治疗。2007年8月28日发现左侧胸背部手术切口处出现肿块。超声检查提示：原肾窝处多发肿块。再次予以手术，术后行局部放疗。

　　后续予化疗及免疫治疗(干扰素+白介素2+5FU)，病情进展出现肝脏，肺脏的多发转移。2008年1月-2月予肝脏介入治疗两个周期(AMD+DDP+碘油)，肝脏病灶控制不满意。08年3月6日开始口服索拉菲尼400mg、Bid。至2008年4月患者出现胸闷,呼吸困难,纳差，食欲下降，贫血等症状，检查提示为大量胸水，予细管胸腔闭式引流,胸水呈浓血性,胸腔内注射短小棒状杆菌、白细胞介素2，胸水控制。

　　2008年4月24日予长春瑞宾加恩度治疗。2008年5月1日患者出现腹胀，经B超检查提示大量腹水、门静脉癌栓可能。采用抗凝治疗(速避凝)一周无效。于2008年5月9日予健择+希罗达+恩度治疗。治疗后患者胸背部肿块增大到7×7cm，患者PS评分为2，腹水大量。肝功能持续恶化(转氨酶、转肽酶、碱酶持续升高，白蛋白下降),需要经常补充白蛋白和输血治疗(1600ml)。

　　因疗效不佳患者于2008年5月26日将口服了80余天的索拉菲尼停用，用索拉菲尼期间未见皮疹、腹泻、高血压等不良反应。接着改用舒尼替尼25mg,bid (按说明书要求应50mg,qd)。患者舒尼替尼治疗后第五天左侧胸壁肿块由7×7cm大小缩小为3×3cm大小。腹腔积液未再增加，腹胀好转。食欲增加，睡眠改善，活动能力明显改善。2008年6月23日患者第一疗程的舒尼替尼治疗结束，复查肝脏CT复查。

　　食欲明显好转，基本可以自由活动，生活自理，肝功能好转，整个治疗期间肝功能变化见图5。舒尼替尼治疗期间患者双足、双手出现片状红斑,双眼眶周水肿及球结膜水肿。患者08年7月7日开始第二周期的舒尼替尼治疗。口服第七天手足综合征迅速出现并持续加重，继之出现双脚水肿，口服至三周结束时，双脚起水泡，疼痛，水肿致液体渗出。第八天出现双眼眶周水肿及球结膜水肿，第十天出现头面部水肿。

　　但患者食欲尚好。患者服药至第三周后期时，腹胀明显，B超提示腹水大量。患者体力下降，双脚疼痛，水肿，7月29日因乏力、皮肤苍黄、头面及四肢粘液性水肿被迫停。

　　08.8.5复查肝脏CT：肿瘤未见进展;疑甲减查T3 0.71nmol/L(0.89-2.44),T4 34.07 nmol/L (62.68-150.84),TSH 67.7318miu/L(0.3500-4.9400)，予口服甲状腺素片，治疗两周患者腹水，头面部浮肿和双脚浮肿未见明显好转，于08.8.20再次复查甲状腺功能T3 0.38nmol/L, T4 30.34 nmol/L ,TSH 48.3164miu/L。患者于2008年8月27日死亡。

　　2、讨论

　　近年来，随着肿瘤分子生物学了解的深入和分子生物学技术的进步，肾癌的靶向药物已取得突破性进展，2005年12月和2006年1月美国FDA分别批准了索拉非尼和舒尼替尼用于晚期肾癌的治疗。

　　索拉非尼是一种多靶点的TKI，具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长;另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。在美国和欧洲进行的治疗晚期肾癌的III期随机临床研究中，903例接受过一次系统治疗(生物免疫或化疗)失败的晚期肾癌病人随机分为Sorafenib组和安慰剂组。

　　中期分析的结果表明两组的客观有效率分别为10％和2％，肿瘤稳定率分别是74％和53％。Sorafenib组的无进展生存期较安慰剂组延长一倍(5.8vs2.8个月，风险比为0.51)，且显著改善了病人的生活质量。

　　患者在采用小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向治疗前，虽经多次化疗和免疫治疗，但肿瘤仍然呈进行性进展。该患者首先使用的是索拉非尼单药，经过64天的治疗，不能控制肿瘤的生长。当和化疗联合时(健择+希罗达+恩度)肿瘤仍然没有得到控制，因此决定改用舒尼替尼。舒尼替尼是另一个多靶点的TKI药物，Motzer等。

　　报道舒尼替尼作为一线药物治疗晚期肾癌多中心的III期随机临床试验的中期结果显示：舒尼替尼比干扰素能显著提高客观缓解率和中位无疾病进展生存时间。取得了较高的客观有效率和无进展生存。该患者在免疫治疗，化疗及索拉非尼治疗无效的情况下，口服舒尼替尼5天即取得明显的临床疗效。

　　但同时其不良反应也相继出现。如皮疹、手足综合征、贫血、血小板和白细胞的减少;出现了乏力、皮肤苍黄、头面及四肢粘液性水肿等甲减症状等。无高血压，腹泻。该患者在第二周期舒尼替尼治疗中水肿尤为明显，由于用药经验缺乏，对其导致的甲减未能及早诊断，患者的过早死亡除疾病本身导致的全身衰竭外还可能与此有关。

　　本例患者先使用索拉非尼，治疗无效后再使用舒尼替尼，依然取得了疗效。Sablin等[4]报道了一项90例晚期肾癌患者的两药序贯使用结果。结果提示两药序贯使用有效，且首先使用索拉非尼效果更好。本例患者的结果提示：即使索拉非尼治疗无效，舒尼替尼仍然不能放弃，但舒尼替尼的不良反应是应当引起我们高度重视的。