各种来源的刺激(包括寒冷、疼痛、感染、创伤以及低血压等)超过一定阈值时, 都将激活机体产生应激反应, 出现下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalam ic pituitary adrenal,HPA )轴的激活, 使促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone,ACTH)的释放以及血中皮质醇水平增高, 这是机体适应和抵御疾病、维持内环境稳态和各系统器官功能正常的重要保证。即使是轻度的肾上腺皮质功能不全(A I),也将导致应激宿主的迅速死亡。然而, 有文献报道, 相对性肾上腺皮质功能不全(relative adrenal insufficiency, RA I) 在危重病患者中的发生率为30%, 在严重感染和感染性休克患者中甚至高达50%～ 60% , 不经治疗的RA I患者病死率明显升高。山东中医药大学附属医院急诊科邱占军

1.糖皮质激素的生理作用糖皮质激素是维系生命的重要活性介质和机体应激反应的基本组成部分 。生理情况下, 糖皮质激素具有维持循环功能稳定的作用。严重感染和感染性休克时, 糖皮质激素释放增加, 进一步诱导心肌细胞Na K ATP 酶活性, 提高肾上腺素能受体基因的转录和表达;抑制诱导型一氧化氮合酶 (induciblnitric oxide synthase, iNOS) 活性 、减少一氧化氮(NO)过量生成, 促进循环功能的恢复和稳定。同时, 糖皮质激素还是体内重要的“升糖”调节激素之一, 在机体代谢底物严重匮乏时, 通过有效提高血糖水平, 增加糖向组织细胞内的转运,提高能量供给, 满足代谢需要。抗炎和免疫抑制作用是糖皮质激素的根本特性。糖皮质激素通过作用于核转录因子kB (NF-kB)抑制多种细胞因子如白细胞介素 1β(IL- 1β)、IL 2、IL 3、IL 6、肿瘤坏死因子 (TNF)γ 干扰素(IFN-γ) 和缓激肽、血清素、组胺等炎性介质合成, 减少由内皮磷脂系统激活产生的花生四烯酸和血小板活化因子, 降低内毒素诱导粒细胞趋化和黏附效应, 在一定程度上增强某些抗炎介质如IL-1受体拮抗物、TNF 受体融合蛋白、IL-10 活性。这种抗炎和免疫抑制作用限制了早期炎症细胞的普遍激活 阻断了炎症的“瀑布样”链锁反应有效减少了自身组织在机体扩大的应激反应中所受炎性介质“双刃剑”的损伤使机体对应激耐受性大大增强 为炎症和感染的最终控制提供了宝贵机会。

HPA轴是人体内分泌系统的中心轴体之一, 能合成释放激素、细胞因子、神经递质、神经调质等数十种活性物质, 是人体功能正常进行的基本保障。健康人群血皮质醇水平约为 138 0～662.4 nmol/L, 但在严重感染和感染性休克等较强的应激因素作用下, 机体的反应强烈,HPA 轴功能状态发生了显著改变, 皮质激素的代谢和利用受到严重影响 , 血皮质醇水平波动在 154.6～11 040.0 nmol /L 之间, 范围明显增大。这种炎性介质和血皮质醇水平的“平行变化”以及靶器官不能对现有糖皮质激素充分利用的现象被称为“充足的饥饿状态”(starvation in plenty), 即 RA I。RA I是机体在严重感染和感染性休克时代偿不足的被动表现, 与A I 的产生机制、诊断方法和治疗意义大相径庭, 其概念的提出, 在激素研究领域中具有重要意义。

2.1　RA I的产生机制: 神经-内分泌-免疫系统网络形成的闭合环路中, 存在复杂的反馈调节机制。在刺激信号的作用下，机体产生多种炎性介质，如IL 1-α、IL 1-β、IL-6、TNF-α,一方面激活HPA轴, 促进ACTH 和糖皮质激素的释放,另一方面表现出对HPA 轴功能的抑制效应。例如, IL 6 的缓慢增加可以减缓ACTH 释放; TNF Α不仅能抑制垂体对促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的反应, 还能降低ACTH、血管紧张素对糖皮质激素合成的促进作用。同时, 越来越多的资料证实, 炎性介质可以影响激素受体的表达和功能, 诱导转录活化蛋白 1(transcription activated protein,TAP 1)和NF ?B 过度表达, 导致皮质激素受体抵抗 (corticosteroid receptor resistance,CRR)现象的出现 。研究显示, IL -1、IL -2、IL -6 和TNF 可以降低激素受体的敏感性 ; IL- 2、IL- 4 可使激素受体的亲和性大大下降 。

2. 2　RA I的诊断方法: 严重感染和感染性休克时, 炎性介质与HPA 轴、激素受体之间复杂的相互作用使临床上难以判断满足机体应激反应的“正常”激素水平，寻找准确、可行的评价方法已成为RA I诊断迫切需要解决的关键问题。由于不能有效评价糖皮质激素的细胞功能,ACTH 刺激试验是目前临床应用最广泛的测定肾上腺皮质功能激发试验。传统方法是记录基础血皮质醇浓度后静脉推注ACTH 250 g, 观察给药前和给药后30 及60m in 的血皮质醇水平如刺激后峰值浓度< 496 8 nmol L, 或较基线增加幅度< 248 41nmol L, 则可诊断A I存在。但我们认1为, 将上述试验标准直接应用于危重病患者可能存在以下问题: ①传统试验中,ACTH 的刺激剂量大于正常人体最大应激水平100 倍以上, 可能会导致受试人群的漏诊率明显增加。因此 有人建议将 刺激, ACTH剂量减为1~2ug, 称之为低剂量(low dose,LD) -ACTH 刺激试验，并有临床试验证实,LD-ACTH 刺激试验与前者相比, 具有更好的敏感性。②严重感染和感染性休克时, 宿主应激反应强烈, 将 496.18 nmol/L 作为临界值不能体现机体病理状态下的供需平衡。也有文献提出, 将690.10 nmol/L 定为严重感染和感染性休克等危重患者血中皮质醇浓度的最低阈值可能对临床工作有更大的指导意义 。③ACTH 刺激后血中糖皮质激素水平的增量(△ max)仅代表肾上腺皮质对ACTH 的反应能力及储备功能 ,严重感染和感染性休克时, 肝脏代谢能力下降、血浆结合蛋白减少以及CRRT导致的糖皮质激素代谢和利用障碍, 使 △max 与机体激素水平相关性消失, 不足以诊断 RA I 的存在。最后,ACTH 刺激试验只能反映肾上腺皮质的功能状态, 对于HPA 轴功能受损的严重感染和感染性休克患者, 我们更关注HPA 轴的整体功能水平, 这是试验本身所欠缺的 。

2.3　RA I的临床意义: 严重感染和感染性休克是宿主应激反应的一个发展阶段,RA I是对这个特殊阶段中机体病理生理反应和神经 内分泌 免疫系统功能状态更为准确的描述和判断, 寻求临床可行的诊断方法, 以“早期目标性治疗”(early goal directed treatment, EGDT)

为指导思想, 及时给予激素替代治疗, 对改善患者预后意义重大 。

3.糖皮质激素的临床应用

在严重感染和感染性休克中是否应用糖皮质激素是近半个世纪以来人们一直争论的话题。早在20 世纪50 年代,就有应用糖皮质激素可以改善全身严重感染患者预后的报道。基于动物实验和Schumer 等 的早期临床研究结果, 在70 年代末和80 年代初, 人们就开始“早期”(诊断后24 h 内)、“短程”(< 24 h)、“大剂量”(甲基泼尼松龙30mg/kg, 每4～ 6 h 1 次)应用糖皮质激素治疗感染性休克。但是, 在随后的多中心、前瞻、随机、对照临床试验中没有看到这一治疗原则对严重感染和感染性休克患者的预后有任何改善。于1998 年和1999 年,Bollaert 和Briegel等分别在各自进行的临床试验中证实, 应用生理剂量糖皮质激素可改善血管活性药物依赖的感染性休克患者血流动力学状态。这两项试验结果重新鼓起了人们研究激素的勇气和热情。2000 年,Annane等 应用传统的ACTH刺激试验指标评价感染性休克患者的肾上腺皮质功能, 提出了RA I概念及其诊断标准, 为补充外源性糖皮质激素纠正RA I、从而改善感染性休克患 者 预 后 提 供 了 又 一 理 论 依 据。2002 年, 一项入选299 例患者的大型多中心临床试验结果显示, 小剂量(氢化可的松50mg, 每6 h 1 次+ 氟氢化可的松50 ug, 每日1 次)、长疗程(7 d)补充糖皮质激素可以降低严重感染和感染性休克RA I患者的28 d病死率和对血管活性药物的依赖性 , 验证了上述观点的正确性。以循证医学为基础的严重感染和感染性休克治疗指南于2003 年进行了重新修订, 其中关于应用糖皮质激素的建议如下 : 适用于确诊感染性休克, 经充分液体扩容后仍依赖血管活性药物维持循环的患者, 进行ACTH 刺激试验之前可应用地塞米松, 并根据试验结果继续激素替代治疗〔用氢化可的松 200～300mg/d加用(或单用) 氟氢化可的松50ug/d〕, 连用7 d 或停止应用激素。如未能进行ACTH 刺激试验, 建议根据患者的临床情况给予上述激素替代治疗,待病情好转后酌情减量。不建议用于感染性休克以外的患者, 对于A I或既往长期服用激素治疗的患者, 可根据用药史进行治疗。虽然在严重感染和感染性休克的危重患者中针对RA I补充生理剂量糖皮质激素进行替代治疗有充足的理论依据和良好的治疗效果, 但在临床应用中还存在一些问题有待解决: ①受益人群: 通过传统ACTH 刺激试验定义RA I诊断标准的尝试在激素研究中具有重要指导意义。但由于受试群体的特殊性, 简单套用试验可能存在的问题尚需进一步临床试验寻找“补丁”进行完善, 确定受益亚组人群是进行糖皮质激素替代治疗的根本前提。②治疗方案:“小剂量”、“长疗程”是糖皮质激素替代治疗原则的定性描述, 进行大规模的临床试验确定激素治疗的“最适种类”、“最适剂量”和“最适疗程”, 实现治疗方案的量化和具体化是进行糖皮质激素替代治疗的重要基础。③评价指标: 到目前为止, 临床试验只能从回顾的角度评价激素替代治疗的效果。严重感染和感染性休克患者病情危重, 需要相关性好、临床查询便利的参数指标在治疗过程中给予滴定式指导。广泛结合血流动力学、氧代谢等研究领域的相关理论, 是寻求评价指标的最佳途径。

应激反应是机体普遍存在的生理现象, 严重感染和感染性休克是其发展过程中程度较为严重的代表, 正常的HPA轴功能和糖皮质激素的代谢利用作为机体产生应激反应、抵御外界刺激的基本元素之一, 其重要性不容忽视。深入理解神经 内分泌 免疫系统在上述过程中的作用机制和代偿策略并应用于临床, 必将推动危重病医学各个研究领域进一步迅猛发展。

以上文章内容{崔娜(综述)　刘大为(审校)}

★尽管初步的研究和相关的荟萃分析证实了小剂量糖皮质激素对感染性休克的疗效,但随后被寄予厚望的［6］CORTICUS 研究却没有取得预期效果 。在欧洲9个国家52家医学中心进行的、原定规模达800例的CORTICUS 研究最后只纳入499 例感染性休克病人。结果显示,经氢化可的松11d治疗（50mg ，每6h1次，共5d；继而在之后的6d内逐渐减量至停药）后，糖皮质激素组的休克逆转时间显著减少，但无论ACTH 刺激试验反应如何,氢化可的松并不能降低感染性休克的病死率（对ACTH刺激无反应：氢化可的松组病死率为39.2%,安慰剂对照组为36.1%；对ACTH刺激有反应的感染性休克病人：氢化可的松组28.8% vs 对照组28.7%，P = 0.51）和休克好转率（氢化可的松组80.5 % vs对照组74.6 %，P = 0.14）；同时糖皮质激素治疗会增加二重［6］感染、新发全身性感染和感染性休克的发生率 。该研究的失败对当代糖皮质激素治疗是一个重大打击CORTICUS研究发表后，2008年的严重脓毒症和感染性休克管理指南做了很大修改，建议仅对经充分的液体复苏和血管加压药治疗仍呈低血压状态的感染性休克病人静脉给予小剂量糖皮质激素治疗（2C），不推荐糖皮质激素作为［7］感染性休克病人一般辅助治疗 。（季宪飞，李春盛）

★ 糖皮质激素抗感染性休克的机制

糖皮质激素可以促进儿茶酚胺的生物合成，改善血管通透性，增加血管加压素、血管紧张素Ⅱ及内皮素等物质的血管收缩作用的效果，增加感染性休克时循环系统对儿［18］茶酚胺类药物的敏感性 。另外,皮质醇对促炎介质（如：TNF、IL?1、IL?6、IL?8、IL?12、γ?干扰素等）有明确的抑制作［19］ ［20］用 。 de Kruif 等 研究发现泼尼松龙可剂量依赖性地抑制注射内毒素的健康志愿者TNF?α、IL?6、IL?8等促炎性介质的释放，以及抑制内皮细胞、中性粒细胞激活，阻止了急［21］性期反应，同时未改变凝血和纤溶系统。Buchele等 发现小剂量氢化可的松可改善感染性休克病人的微循环。［22］Johannes等 报道小剂量地塞米松（0.1mg/kg）可提高感染性休克大鼠肾的氧输送，改善氧合，显著降低氧耗，同时提高平均动脉压和肾血流，抑制一氧化氮合酶的合成，逆转内毒素诱导的肾衰竭，他们认为小剂量地塞米松可潜在性地用于防止感染性休克导致的急性肾衰竭。而且，研究发现小剂量的糖皮质激素能增加而不是抑制感染性休克病［23］人的先天免疫力 。有关小剂量糖皮质激素在感染性休克中的应用是否有益还存在争议。我们认为，小剂量糖皮质激素广泛的抗炎、免疫调节和增加血管对儿茶酚胺的敏感性这些特性，应该令其在感染性休克的辅助治疗中占有一席之地。有鉴于此,有必要针对激素替代治疗对预后影响进行更深入的基础与临床研究。这需要更大型的临床试验来解决小剂量糖皮质激素是否能提高感染性休克病人（或严重感染性休克病人）的存活率，以及糖皮质激素开始应用的最佳时机，最适的剂量，持续的时间，是突然停药还是逐渐减量？这都是将来需要探讨的课题。（季宪飞，李春盛）