血肿清除术后高压氧联合施普善治疗高血压脑出血的临床疗效及血清S100β的变化
　　【摘要】 目的 观察高血压脑出血术后高压氧联合脑蛋白水解物（商品名：施普善）的临床疗效和血清S100β蛋白水平变化。方法 高血压脑出血术后患者75例，随机分成对照组25例、单纯高压氧组25例及高压氧联合施普善组25例。采用《脑卒中临床神经功能缺损程度评分标准（1995）》评估三组的临床疗效，并采用ELISA方法测定血清S100β蛋白水平来观察三组的脑损伤恢复情况及预测预后。结果 （1）单纯高压氧组和联合治疗组的临床有效率高于对照组(p=0.04＜0.05；p＜0.01)；与单纯高压氧组比较，联合治疗组临床有效率更高（p=0.012＜0.05)；（2）在对照组、单纯高压氧组和联合治疗组治疗后，血清S100β蛋白水平均显著下降，单纯高压氧组和联合治疗组下降更明显(p=0.000＜0.01；p=0.000＜0.01)；与单纯高压氧组比较，联合治疗组患者血清S100β蛋白水平降低更显著（p=0.000＜0.01)。结论 高血压脑出血术后采用高压氧联合施普善治疗能显著改善神经功能及预后。
　　【Abstract】Objective To investigate the clinical effects of the hyperbaric oxygen therapy( HBOT) combined with Cerebrolysin on patients with hypertensive cerebral hemorrhage after evacuation of hematoma．Methods Seventy-five patients with hypertensive cerebral hemorrhage after evacuation of hematoma were randomly divided into control group (25 cases received conventional therapy), HBOT group (25 cases received HBOT) and combined treatment group (25 cases received HBOT and intravenous infusion of Cerebrolysin). The clinical outcomes were evaluated by using “the Score standard of stroke clinical nerve function damage degree (1995)” after the treatment, and we observed the level of serum S100βwith ELISA. Results Compared with control group, the clinical efficacy rate in the combined treatment group and HBOT group was significantly higher after evacuation of hematoma (p=0.04＜0.05；p＜0.01) and the combined treatment group was more better than HBOT group (p=0.012＜0.05). Morever, compared with control group, the level of serum S100βwas markedly decreased in the combined treatment group and HBOT group after evacuation of hematoma ( p=0.000＜0.01; p=0.000＜0.01), and the decreasion of serum S100Βin the combined treatment group was more remarkable than that in HBOT group. Conclusion HBOT combined with intravenous infusion of Cerebrolysin has a cumulative effect that can enhance the overall outcome of patients with hypertensive cerebral hemorrhage after surgery．
　　【Key words】Hypertensive cerebral hemorrhage; Hyperbaric oxygen therapy (HBOT); Cerebrolysin.
　　前言
　　高血压脑出血起病急，进展快，具有发病率高、致残率高、死亡率高的特点。外科一般首先采取血肿清除术，但术后常伴有神经功能损害，严重影响患者生存质量。目前对脑出血的治疗没有突破性进展，探讨有效改善患者预后的方法是目前临床研究的重要课题。2012年7月-2014年1月，我们对本院75例高血压脑出血患者于血肿清除术后采用高压氧联合脑蛋白水解物（商品名：施普善）治疗，并对临床疗效和血清S100β的变化进行分析，结果报道如下。
　　1 、资料与方法
　　1.1 临床资料 选择2012年7月-2014年1月海军总医院高压氧科住院的75例高血压脑出血患者，男性50例，女性25例，年龄39-78岁（平均57.80±10.99）岁，全部患者均经头颅CT证实为脑实质出血。其中出血位于基底节59例，丘脑12例，脑叶4例。出血量10-60ml（平均29.60±15.06）。所有患者均行去骨瓣开颅血肿清除术。
　　1.2 治疗分组 75例患者术后随机分成对照组25例、单纯高压氧组25例、联合治疗组（高压氧+施普善）25例。三组在年龄、性别、出血部位和出血量比较差异均无显著性（P＞0.05），具有可比性。
　　1.3 治疗方法 三组均行去骨瓣血肿清除术，对照组术后给予常规治疗，如降颅压、控制血压、抗感染等药物，以及纠正水、电解质、酸碱失衡等治疗；单纯高压氧组术后在常规治疗基础上病情稳定半月后开始行高压氧治疗，压力为0.2Mpa，每次升压20min，稳压吸氧30分钟，休息5分钟，再稳压吸氧30分钟，降压15分钟，共100min，每天1次，10次为一疗程，共两个疗程。联合治疗组术后在常规治疗基础上病情稳定半月后给予高压氧+施普善，施普善每次10ml加入5％ GS 250ml静滴，每天1次，14天为一个疗程。
　　1.4 疗效评价办法 根据《脑卒中临床神经功能缺损程度评分标准（1995）》，对三组进行神经功能缺损评分。根据公式评判疗效：临床神经功能改善=（治疗前总分-治疗后总分）／治疗前总分×100％。基本治愈：神经功能缺损评分减少91％～100％；显著好转：神经功能缺损评分减少46％～90％；好转：神经功能缺损评分减少18％～45％；无变化：神经功能缺损评分减少17％以下；死亡。有效率的判断以基本治愈、显著好转和好转作为有效。
　　1.5 血清S100β蛋白测定：应用ELISA法(人S100β蛋白酶免试剂盒，上海拜沃生物科技有限公司)，严格按照操作说明书进行检测，根据标准曲线换算成试剂浓度。单纯高压氧和联合治疗组分别于高压氧治疗前1天抽血，对照组于病情稳定后半月时抽血（与单纯高压氧组和联合治疗组同一天抽血），三组均于晨起空腹抽取静脉血3ml , 静置5-10min，3000n/min离心10min，分离血清，-20℃冰箱保存待测。单纯高压氧和联合治疗组分别于施普善满疗程时再次抽取静脉血3ml，对照组于病情稳定后半月再治疗14天（与单纯高压氧组和联合治疗组同一天抽血），血清分离同上，集中S100β测定的浓度。
　　1.4 统计学处理 所有统计资料用SPSS 13.0统计分析系统进行分析。计量资料以（`x±s）表示，两组间比较符合正态分布用F检验，不符合正态分布用Wilcoxon秩和检验；计数资料采用卡方检验。
　　2 、结果
　　2.1临床疗效比较
　　对照组有效8例，有效率为32％；单纯高压氧组有效17例，有效率为68％；联合治疗组有效22例，有效率为88％。单纯高压氧组有效率与对照组比较，X2（B-A）=4.160，p=0.04＜0.05，；联合治疗组有效率与对照组比较，X2（C-A）=16.333，p＜0.01；联合治疗组与单纯高压氧组比较，X2=7.714，p=0.012＜0.05。表明单纯高压氧治疗组和联合治疗组对患者神经功能改善的效果均优于对照组，联合治疗组的疗效更优。
　　三组患者临床疗效比较［例（％）］
　　组别
　　例数
　　基本治愈
　　显著好转
　　好转
　　无变化
　　死亡
　　总有效率
　　对照组
　　25
　　0（0）
　　1（4）
　　5（20）
　　16（64）
　　3（12）
　　24
　　单纯高压氧组
　　25
　　2（8）
　　8（32）
　　3（12）
　　11（44）
　　1（4）
　　52※
　　联合治疗组
　　25
　　6（24）
　　8（32）
　　8（32）
　　3（12）
　　0（0）
　　88※
　　注：※p＜0.05
　　2.2血清S100β变化比较
　　三组患者血清S100β蛋白水平在治疗开始前无明显差别（p＞0.05）。治疗结束时再次测三组患者S100β蛋白水平，结果示：经治疗后三组患者血清S100β蛋白水平均有所降低，单纯高压氧组和联合治疗组降低更明显，较对照组相比有统计学意义（p＜0.05），高压氧和施普善联合治疗组患者S100β蛋白水平下降更显著。
　　三组患者血清S100β变化比较（μg/ml）
　　组别
　　治疗前
　　治疗后
　　对照组
　　0.283±0.003
　　0.104±0.009
　　单纯高压氧组
　　0.293±0.003
　　0.026±0.003※
　　联合治疗组
　　0.286±0.002
　　0.013±0.002※
　　注：※p＜0.05
　　3 讨论
　　脑出血指脑实质内血管破裂引起的出血，血液破入脑实质或脑室系统，占脑卒中的20％，发病率为每10万人约为15-35 人，是我国的常见病。脑出血预后差，1个月死亡率高达30％-50％，存活3个月的病人中，仅28％-35％有独立生活能力【1】。高血压是脑出血的最主要原因【2】。2012年希氏内科学提出“高血压脑出血”一词形容高血压原因引起的小动脉疾病原因出血，是脑出血最多的一个类型【3】。高血压脑出血好发在动脉分叉处，可发生在各个脑区，主要在外囊-壳核、内囊-丘脑、桥脑中央、小脑，少数发生在皮层下白质，特别是额、颞、枕叶，并通过多种不同机制造成可逆或不可逆的脑损害【2】。目前认为高血压脑出血的主要病理损伤机制包括：（1）原发性损伤：主要为血肿“自身占位效应” 和血肿内凝血酶、血红蛋白等“毒性”物质的释放对脑组织的直接损伤【4】；（2）继发性损伤：由血肿介导的炎症反应、补体激活、脑血流及代谢等改变，造成继发性神经细胞凋亡、脑水肿、颅内高压、血脑屏障破坏、局部脑血流降低等。目前高血压脑出血缺乏根本的有效治疗方法，通常采用支持性治疗，降颅压，低温疗法，降血压，控制癫痫，维持正常体温、血糖，止血，手术及再出血的预防等【5】。为此，我们根据高血压脑出血的病理生理特点，提出高压氧联合脑蛋白水解物注射液（施普善）来治疗高血压脑出血，以期达到优势互补、协同增效，进而提高该病的疗效的目的。
　　3.1高压氧治疗高血压脑出血的机制：高压氧通过加压增加血液内物理溶解的氧，提高氧分压，增强血氧弥散能力，加快微循环血流速度和侧支循环建立, 从而改善脑细胞的缺氧状况【6】。在高压氧条件下，脑血管发生收缩，液体外渗减少，神经细胞的肿胀减轻，并恢复“钠泵”功能，降低血脑屏障的通透性，从而减轻脑水肿【7】。此外，高压氧治疗还能通过改善血液流变学、降低血液粘稠度和减低红细胞的刚性指数，使红细胞变形能力增强，改善微循环状态，有利于脑血流下降区域血液循环的恢复【8】。近年研究表明，高压氧不但对神经细胞凋亡有明显的抑制作用，还可以促进内源性神经干细胞的增殖、分化，促进神经功能的恢复【9】。
　　3.2 施普善治疗高血压脑出血的机制：施普善是由纯化的猪脑蛋白经现代生化酶降解技术制备的神经营养药物，含活性低分子肽，可以通过血脑屏障，作为外源性神经营养因子直接进入脑组织。已有研究表明，施普善既有改善脑内能量代谢、提高脑细胞抗缺血缺氧能力，又有改善微循环和参与神经细胞损伤修复等作用，在急性脑血管病治疗中疗效确切。主要机制如下【10-12】：（1）富含氨基酸和小分子肽物质，促进脑内蛋白质的合成，从而提供神经递质、肽类激素及辅酶前体，维持神经细胞存活，诱导神经细胞分化，促进神经突触形成，抑制神经细胞凋亡；（2）维护神经细胞线粒体结构的完整，激活腺苷酸环化酶，提高葡萄糖的透过率和有氧代谢，增加葡萄糖的摄入量和高能磷酸物质的产生，提高细胞内氧的利用，提高超氧化物歧化酶的活力，降低脑内乳酸生成和增加内源性自由基清除系统的功能，从而减轻脑水肿；（3）扩张血管、促进新生血管形成，增加毛细血管的抵抗力，防止血管通透性升高；（4）抑制兴奋性氨基酸毒性与钙超载，减轻脑细胞损害，减少神经后遗症。
　　3.3 高压氧联合施普善的机制探讨及展望：高压氧在增加脑血氧含量方面虽具有显著优势，但在损伤急性期进入高压氧环境或可能加重氧化损伤和致机体代谢消耗增加，因此高压氧治疗作为一种治疗手段，必须选择合适的时机、疗程和方案【13】。施普善作为一种大脑特有的肽能神经营养药物，既可提供脑细胞修复所需的蛋白质，改善脑代谢，又有提高脑细胞内氧利用和一定的抗自由基作用。正因为二者疗效互补，我们猜测，如果将二者联合使用，正好能够相互弥补、相互促进，能更好地治疗高血压脑出血后脑组织缺血缺氧、脑组织软化、坏死及脑水肿所致的脑功能损害。
　　我们的研究发现，在高血压脑出血术后的亚急性期，采用单纯高压氧治疗组和高压氧联合施普善治疗组患者的临床神经功能改善程度均较对照组明显提高，高压氧联合施普善治疗组的临床神经功能改善程度更好，提示高压氧和施普善二者治疗方式联合能够疗效互补，协同增效。此外，我们还比较了三组治疗前后血清S100β蛋白水平的变化情况。S100β是一类由星形胶质细胞分泌的钙离子结合蛋白，不易透过血脑屏障，在成人血清中含量极低，但当脑组织受损时，如脑出血、脑外伤、中枢神经系统感染等，S100β可释放入脑脊液，通过血脑屏障进入血液而致血清S100β蛋白水平升高，目前被广泛用作估计脑出血预后的动态观察指标【14】。我们发现，单纯高压氧治疗组和高压氧联合施普善治疗组患者血清S100β较治疗前明显下降，与对照组相比也具有统计学差异，且联合治疗组血清S100β降低更明显，提示联合治疗组患者的预后更佳。由此可见，高血压脑出血术后高压氧联合施普善能发挥1+1大于2的效果，增加脑血氧含量，改善脑代谢，对抗自由基损伤，有效改善患者神经功能和预后，值得临床进一步推广。