近年来对肿瘤细胞分子机制研究的新进展，已经导致了许多新的抗肿瘤药物的发现和合成，为肿瘤治疗带来了许多新的生机。这些药物可以通过选择新性地作用于特殊的分子位点而抑制肿瘤细胞的存活，使肿瘤患者得以康复。本文仅就此方面的最新进展予以文献复习，以读者。

一．基本概述

尽管人们孜孜不倦地致力于改善肿瘤的预后和寻找治愈肿瘤的新手段，但迄今为止，人类最常见，也是最致命的四种上皮肿瘤------进展期肺癌，肠癌，前列腺癌及乳腺癌的预后仍不容乐观。新近的研究显示，由于癌细胞的侵蚀和转移的结果，导致大量机体正常调节基因的损害过程，其实质就是已知的致癌作用对生物机体所造成的慢性疾病过程。首都医科大学附属北京世纪坛医院血液内科吴学宾

致癌作用和癌症发展的自然状况已提示可以通过阻断其生物过程而控制这类疾病。一个控制这类疾病，具有巨大潜力的新途径就是肿瘤的化学阻断。化学阻断法可以通过药物或自然因素抑制侵袭性癌症的发展，其机制或是通过阻断DNA损伤----该损伤可诱导癌症过程，或通过逆转已发生的恶性前体细胞的进程而发挥其生物效应。

最近对致癌作用机制的研究已导致某些新抗癌药物的合成，这类药物可以在实验条件下通过选择性地活化特殊的分子作用位点而抑制实验动物模型的肿瘤生长。目前研究较多的这类特殊的分子作用位点有维甲酸受体，环氢化合酶及雌激素受体等。致癌作用的实验及流行病学研究显示，90%以上的癌与环境因素有关，这对于确定和规范化学阻断剂的效应具有重大的意义。

癌前细胞有四种可能的转归：（1）.增加细胞凋亡；（2）.增进细胞的成熟与分化；（3）.降低细胞的增殖；（4）.减少血管增生。诱变可损伤细胞，破坏正常调控，导致正常细胞凋亡和成熟缺失，从而使肿瘤细胞过度增殖。因此，化学阻断研究的另一个意义就是寻找某些因素能阻断这些破坏或抑制诱变。

二．维甲酸受体的分子位点

维甲酸受体通过同二聚体或异二聚体与特殊DNA反应元素的相应作用而调整其靶基因表达。对于新的化学阻断剂来说，这种维甲酸的核酸受体是重要的分子靶位点。目前已知有6种维甲酸受体，分别是维甲酸受体α，β，和γ（RAR-α，RAR-β，和RAR-γ）以及维甲酸X受体α，β，和γ（RXR-α，RXR-β，和RXR-γ），这些受体是调节特殊基因与特殊反应元素的转换因子。可以相信，现在合成的新的维甲酸药物是这些受体的特异配体，维甲酸对于某些空腔脏器如消化道和支气管上皮细胞的分化是必须的。RAR-β的缺乏是很多肺癌和很多口腔上皮及支气管道癌前病变的标志。用13-顺式维甲酸治疗，可以恢复RAR-β的表达，同时可逆转癌前病变的进展。最近在有关RXRs的研究方面，涉及分子位点的研究集中在发展选择性配体上，这三种RXRs形成的异二聚体与很多其他的核酸受体包括RARs，甲状腺受体，维生素D受体以及其他一大组核酸受体如孤儿受体（orphans）一样，其配体仍然不能确定。

新的维甲酸类似药物可靶向特定的维甲酸受体，如9顺式维甲酸既可挂靠RARs也可挂靠RXRs；LDG-1069可特异地挂靠到RXRs，LDG-1550可特异地挂靠RARs受体。另外，N-4羟苯基维甲胺（4-HPR）是一个潜在的细胞凋亡诱导剂，亦可上调RAR-β的表达。

三．环氧化合酶的分子位点

虽然，在过去已经发展了许多的化学阻断剂，但最近由于对致癌作用的分子生物学研究进展，才使得在一个更广泛的机制基础上，开发新的，较好的药品成为可能。就分子作用位点的化学阻断剂而言，最令人振奋的是环氧化合酶2（COX-2）过表达的发现，此酶是由花生四烯酸形成前列腺素的关键酶，是结肠致癌作用的早期的和核心的标志，这为此类药物的开发提供了一个重要的靶位点。

缺乏APC基因的幼鼠可发生小肠腺息肉，而且在息肉早期，COX-2酶的浓度是增高的；有意思的是，COX-2浓度的增高是发生在腺瘤的基底部而不是上皮层。COX-2活化促进肿瘤形成的机制仍不清楚，但其凋亡抑制作用则是显而易见的。

临床上，下一步的措施则是开发能选择性地抑制COX-2而无胃肠道副作用的药物。已有大量资料表明，非选择性COX-抑制剂在实验条件下可阻断结肠的癌病变。Sulindac已应用于临床，具有抑制结肠腺癌形成的作用。但这类非选择性抑制剂却不能作为一种通用型化学阻断剂得以广泛应用。最近合成的安全的选择性COX-2酶抑制剂如MF-tricyclic可抑制息肉形成，这是人类在化学阻断结肠癌研究方面的新进展。用选择性COX-2抑制剂进行临床研究，将是应用化学阻断剂有效地控制人类癌症的重要实践过程。

四．乳腺癌和前列腺癌的分子位点

雌激素作为一种对于乳腺致癌作用的促进剂，长期以来已得到认可，其受体的拮抗作用对于乳腺癌的防治却具有十分重要的实验和临床意义，需要进行的工作是怎样抑制乳腺雌激素水平而不失去其在骨骼，脑和心血管组织的有益的拮抗效应。开发选择性雌激素受体模型有助于达到这一目标，该目标的核心就是开发一种新药，这种新药旨在雌激素发挥效应而促进癌性病变的组织如乳腺，子宫和卵巢中起到雌激素拮抗作用。

Tamoxifen作为一种有效的雌激素受体拮抗剂，通过分子水平，细胞水平及动物实验的研究，表明其具有阻断原发性乳腺癌的作用。在妇女健康研究（Women‘s Health Study）的组织下，于1992年开始了第III期随机研究，已完成了对14，000名妇女的观察。结果预计在1999年晚些时候发布。

虽然，Tamoxifen已经表明在动物和妇女具有抑制乳房致癌作用，但其对子宫并无效，且有可能增加内膜癌的机会。因此，最吸引人的是提供一种新的选择性雌激素受体模型（SERM），臂如，一种类似于Raloxifen的药品，该药具有潜在的乳腺癌的化学阻断作用而无子宫病变增加的危险。在动物实验中，Raloxifen是一种高效的乳腺癌阻断剂，但并不促进子宫上皮的增生。实际上，作为一种雌激素剂，Raloxifen在临床上已被用于防治骨质疏松，以及维持绝经期妇女骨骼的稳定。然而，到目前为止，尚无足够的资料证明Raloxifen在临床上具有阻断乳腺癌的作用。

在前列腺癌，癌症筛选方式的改进，提高了对早期病变的检出。无需进行外科手术的高危人群的增加，使前列腺癌的化学阻断成了更急迫的需要。由于前列腺癌源于雄性激素，因而，雄性激素受体便成了化学阻断剂研究的分子靶位点。许多消除雄激素的新药正在或正考虑在进行临床研究，如5-α还原酶是睾酮转换为二氢睾酮的关键酶，对于雄激素受体具有高度的亲和性。但目前尚无一个很好的研究化学阻断前列腺癌的动物模型，因此，检测此药对前列腺肿瘤的抑制效果仍是很困难的。

另外，在研究前列腺癌化学阻断中，对于雄激素受体模型，用维甲酸或雌激素类似物进行研究，也是一个可以替代的途径。最近由Proscar研究组织进行的一项大规模的，III期随机研究，已经完成了对20，000例个体的调整，有望在最近的五年内得到结果。

五．分子生物标记和中间端点

对于致癌作用而言，生物标记和中间端点是一个有力的癌变预测指标。生物标记可以作为机体组织已经发生病变的“标记”。例如，在很多上皮组织，提示该组织可能发生癌变的一个早期的生物标志是细胞分化的DNA非整倍体增加。其他生物学标记包括遗传学和实验胚胎学的变异，如杂合子缺失，P53突变，上皮生长因子受体（EGFP）表达增加，基因组的不稳定等。

生物标记和中间端点对于化学阻断是非常重要的。作为危险因素增加的预测指标，有助于确定什麽样的个体可能发展为癌症，以及提示何谓高危群体。

此外，在一个相对短的时间内，生物标记和中间端点可为化学阻断剂效应提供一个早期的判别指标。如果生物标记和中间端点能被作为一个有效的用于特殊类型癌症预报的指标，那麽，它必将为科学研究提供一个有效的实用的工具，以便于设计更有效的和更经济的化学阻断剂。

总之，随着致癌作用分子和细胞生物的研究进展，将有助于确定特异的靶位点，以合成有效的新的化学阻断剂并应用于临床医疗实践。

参考文献：

1．              Hong WK, Sporn MB：Recent advances in chemoprevention of cancer. Science，1997，278：1073-1077.

2．              Lotan R, Xu XC, Lippman SM, et al: Suppression of retinoic acid  receptor-β in premalignant oral lesions and its up-regulation by isotretinion. N Engl J Med, 1995, 332:1405-1410.

3．              Lipman SM, Benner SE, Hong WK: Cancer chemoprevention. J Clin Oncol, 1994, 12:851-873.

4．              Tsujii M, Dubois RN: Alterations in cellular adhension and apoptosis in epithelial cells overexpression prostaglandin endoperoxide synthase 2. Cell, 1995, 83:493-501.

5．              Wattenberg LW: An overview of chemoprevention: current status and future prospects. Proc Soc Exp Biol Med, 1997, 216:133-141.

6．              Boone CW, Bacus JW, Bacus JV, et al: Properties of intraepithelial neoplasia relevant to cancer chemoprevention and to the development of surrogate endopoints for clinical trials. Proc Soc Exp Biol Med, 1997, 216:151-165.

7．              Oridate N, Suzuki S, Higuchi M, et al: Involvement of reactive oxygen species in N-(4-hydroxyphenyl) retinamide-induced apoptosis in cerrical carcinoma cells. J Natl Cancer Inst, 1997, 89:1191-1198.

8．              Levin AA, Sturzenbecker LJ, Kazmer S, et al: 9-cisretinoic acid is a high affinity ligand for the retinoid receptor. Cell, 1992, 68:397-406.

9．              Delia D, Aiello A, Lombardi L, et al: N-(4-hydroxyphenyl)-retinamide induce apoptosis of malignant hemopoietic cell lines including those unresponsive to retinoic acid. Cancer Res, 1993, 53:6036-6041.

10．           Gottardis MM, Bischoff ED, Shirley MA, et al: Chemoprevention of mammary carcinoma by LDG1069(Targretin): An RXR-selective ligand. Cancer Res. 1996, 56:5566-5570.

11．           Boolbol SK, Dannenbery AJ, Chadburn A, et al: Cyclooxy-genase-2 overexpression and turmor formation are blocked by sulindac in a murine model of familial adenomatous polyposis. Cancer Res. 1996, 56:2556-2560.

12．           Nugent KP, Farmer KC, Spigelman AD, et al: Randomized controlled trial of the effect of sulindac on duodenal and rectal polyposis and cell proliferation in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg. 1993, 80:1618-1619.

13．           Howell A, DeFriend D, Robertson J, et al: Response to a specific antioestrogen(ICI 182780) in tamoxifen-resistant breast cancer. 1995, 345:29-30.

14．           Anzano MA, Peer CW, Smith JM, et al: Chemoprevention of mammary carcinogenesis in the rat: combined use of raloxifen and 9-cis-retinoic acid. J Natl Cancer Inst. 1996, 88:123-125.

15．           Anzano MA, Byers SW, Smith JM, et al: Prevention of breast cancer in the rat with 9-cis-retinoic acid as a single agent and in combination with tamoxifen. Cancer Res. 1994, 54:4614-4617.

16．           Lippman SM, Shin DM, Lee JJ, et al: P53 and retinoid chemoprevention of oral carcinogenesis. Cancer Res. 1995, 55:16-19.

17．           Papadimitrakopoulou VA, Hong WK: Retinoids in head and neck chemoprevention. Proc Soc Exp Biol Med. 1997, 216:283-290.

18．           Santella RM: DNA damage as an intermediate marker in intervention studies. Proc Soc Exp Biol Med. 1997, 216:166-171.