MDS是一组以髓系细胞分化和成熟异常，骨髓衰竭为特征的髓系肿瘤性疾病，伴有外周血细胞减少和红系、粒系、巨核细胞系列的一系或多系的形态学异常；由于遗传的不稳定性，因而高风险向急性髓系白血病转化。

一、有关流行病学

1、发病率：自然发病率约为3.6~4.1/10万人口。

2、发病与年龄相关性：Williamson（1994）：＜50岁：0.5/10万；50~59岁：5.3/10万；60~69：15/10万；70~79岁：49/10万；≥80岁：89/10万。提示MDS的发病率随年龄的增长而逐渐上升，超过1/3的病例在80岁以后发病。

3、种族发病模式：北欧、西欧、北美和大洋洲的高加索人群发病率高，亚洲人种发病率低。

4、年龄相关性：儿童期男性较女性发病率高，中年期女性发病率超过男性，50岁以后男性发病率又复上升，在老年期稍占优势。

5、易感相关因素：遗传因素（Down综合征，Fanconi‘s贫血等）；环境因素（肿瘤化疗、电离辐射、苯等化工产品、重金属、杀虫剂、有机溶剂等）。

二、基本病因学

1、遗传因素：

2、电离辐射：日本原子弹幸存者发病危险度约高2倍；肿瘤治疗性照射发病危险度高2~3倍；良性疾病照射发病危险度高1.5~3.0倍；职业性暴露发病危险度增高3.4倍。

3、药物因素：化疗药物：烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢药物。

4、化学因素：苯、1，3-丁二烯、农药、杀虫剂、染发、吸烟、酒精等。

5、感染因素：病毒感染：HHV-6/8，EBV，HIV。

6、食品因素：酚：主要来源：（肉食）蛋白质分解代谢以及肠道细菌产生；氢醌：主要来源从富含配糖体熊果苷（arbutin)的食物摄入，经胃酸作用后转变为氢醌（小麦富含，稻米则非）。因此，西方人发病的危险度高。

三、MDS的恶性造血克隆特征及发病机制

1、单克隆性：

①、30％~60％的MDS患者有持久的克隆性染色体异常（如5、7、8、11、20、21、3号染色体异常或复合染色体异常）；

②、30％左右MDS有某些癌基因，如Ras等；

③、30％左右MDS临床转化为AML。

2、 低凋亡性：

①、直接证据：效应性T细胞如Th1等正常或基本正常（至少不比正常人高），而调节性T细胞（抑制细胞免疫进而抑制细胞凋亡）如TH3（CD4+TGF-β+），Tr（CD4+CD25+FOXP3+）升高；

②、间接证据：诱导凋亡药物如砷剂等临床治疗MDS部分有效。

但是：MDS骨髓与外周血象的异常表现归因于过渡凋亡（Excessive Apoptosis），凋亡水平的增高主要发生在MDS早期，随着MDS向白血病阶段的转化，凋亡现象随即明显下降：

①、形态学发现：ISEL（原位末端标志）积分高；

②、生物化学发现：MDS骨髓细胞经短期孵育后作DNA电泳，可见明显的DNA梯度片段；

③、原位标本中的发现：TUNEL和ISEL均证明MDS患者的细胞凋亡明显高于对照；

④、流式细胞仪的发现：亚二倍体DNA或特异的凋亡膜改变，如与附件素V（annexin-v）结合以作为凋亡的早期标记物，在低危MDS的检出率>50％。

3、分化功能异常：

①、MDS骨髓细胞体外培养出现集落流产；

②、MDS骨髓细胞分化抗原表达异常且大量停滞在G0期；

③、骨髓细胞周期调控基因、造血调控因子受体等表达异常，FISH染色技术证明，MDS分化异常的细胞恰是带有染色体异常核型标志的克隆细胞；

④、临床上，正常成熟血细胞减少而异常克隆负荷的原始细胞增多。

4、高耐药性：

①、白血病联合化疗的低缓解性；

②、G0期骨髓细胞增多。

四、MDS的诊断条件及分型

（一）、有关诊断：

1、诊断条件（1998年，张之南主编：血液病诊断及疗效标准）：

①、临床表现以贫血为主，可兼有发热或出血；

②、血象：全血细胞减少，或任一、二系细胞减少，可由巨大红细胞，巨大血小板、有核红细胞等病态造血；

③、骨髓象：有三系或两系或任一系血细胞病态造血；

④、除外其他伴有病态造血的疾病，如CML，MF，M6，ET等以及其他红系增生性疾病如溶贫、巨幼贫等，除外其他全血细胞减少疾病如AA，PNH等；

⑤、根据血象和骨髓象中原始粒细胞+早幼粒细胞的多少分型。

2、2006年维也纳会议，MDS的最低诊断标准：A：必备条件（须同时具备，缺一不可）①下列细胞系别中一系或多系持续性减少（≥6个月）：Hb＜110g/L，ANC＜1.5X109/L，Plt：＜100X109/L。②排除可以成为血细胞减少/发育异常原发原因的所有其他造血组织或非造血组织疾病。B：确定条件①骨髓涂片中红细、利息或巨核细胞系任何一系细胞中至少10％有发育异常，或环铁粒幼细胞＞15％；②骨髓涂片中原始细胞数为5％~19％；③典型的染色体异常（常规核型分析法或FISH）。

C：辅助条件（指符合“A”，不符合“B”的患者，而且表现其他方面的典型的临床特征，如输血依赖性大细胞贫血）

①、流式细胞术检测骨髓细胞表型，明确显示有单克隆红细和/或髓系细胞组群；

②、HUMARA分析、基因芯片谱型或基因点突变分析（如Ras突变）显示有单克隆细胞组群的明确分子征象；③、CFU检测骨髓和/或循环中祖细胞集落（±集丛）形成显著而持久性减少。

说明：

①、符合所有“两个必备条件”和至少一个“确定条件”时，可确诊MDS；

②、若不符合任何“确定条件”，但患者显示有髓系疾患，则需要参考“辅助条件”，以帮助确定患者是患有MDS或是存在“高度怀疑似MDS（HS-MDS）；

③、如果同时有染色体核型异常，可＜6个月；

④、典型的染色体异常是指在MDS中常出现的+8、-7、5q-，20q-等，若只有核型异常者一个”确定条件“，则应认为是HS-MDS；

⑤、由于较多患者被诊断为有两个髓系肿瘤并存，在很少数患者即便查出可能引起血细胞减少的另一个共存疾病，MDS的诊断仍能成立，对于这类情况须另加以说明；

⑥、“辅助条件”无需在所有诊疗中心都成为常规检测标准，如果没有这些条件，对于可疑患者应随访，以便确立MDS的诊断。

3、有关意义未定的特发性血细胞减少（Idiopathic Cytopenia of Uncertain Significance,ICUS）:

①、髓系细胞中一系或多系血细胞减少，持续≥6个月（Hb＜110g/L,ANC＜1.5X109/L,Plt＜100X109/L）；

②、经全面检查，不能达到MDS最低诊断标准；

③、排除一切能引起血细胞减少的原因。

（二）、有关MDS分类

1、FAB分型

原始细胞数（％）骨髓中环铁粒幼细胞 外周血单核细胞Auer小体

亚型骨髓外周血 （％）X109/L

RA ＜5 ＜1 ＜15 不定―

RARS＜5 ＜1 ＞15 不定―

RAEB5~201~5 不定 ＜1 ―

RAEB-t 20~30 ＞5 不定 ＜1 +

CMML5~20 1~5不定 ＞1―

2、WHO分型

疾病外周血 骨髓

RA 贫血，极少原始细胞，单核细胞仅红系异常增生，粒系或巨核系异

＜1X109/L，原始细胞＜5％常增生＜10％，环铁幼粒细胞＜15％

RARS贫血，无原始细胞仅红系异常增生，粒系或巨核系异

 常增生＜10％，环铁幼粒细胞≥15％，原始细胞＜5％

RCMD血细胞减少（全血或两系减少）， 两系或更多髓系细胞系异常增生

 没有或极少原始细胞，无Auer小体，≥10％，骨髓原始细胞＜5％，无

 单核细胞＜1X109/L。Auer小体，环铁粒幼细胞＜15％

RCMD-RS血细胞减少（全血或两系减少）， 两系或更多髓系细胞系异常增生

 没有或极少原始细胞，无Auer小体，≥10％，骨髓原始细胞＜5％，无

 单核细胞＜1X109/L。Auer小体，环铁粒幼细胞≥15％

RAEB-1血细胞减少，原始细胞＜5％，无Auer一系或多系发育异常，原始细胞

 小体，单核细胞＜1X109/L。5％~9％，无Auer小体。

RAEB-2 血细胞减少，原始细胞5％~19％，无一系或多系发育异常，原始细胞

或有Auer 小体，单核细胞＜1X109/L。10％~19％，有或无Auer小体。

u-MDS细胞减少，无或极少原始细胞，无 粒系或巨核系一系发育异常，原

Auer小体 始细胞＜5％，无Auer小体。

5q-S 贫血，原始细胞＜5％，血小板正常巨核细胞数正常或增生伴有核分

或增加，无Auer小体。 叶减少，原始细胞＜5％，无Auer

 小体，单纯del(5q)。

五、MDS预后因素判断

MDS的IPSS评分标准

1、血细胞减少可定义为：Hb＜100g/L；中性粒细胞绝对值＜1.5X109/L；血小板＜100X109/L。（血常规3系均无减低或仅1系减低为0分，2或3系减少为0.5分）

2、细胞遗传学分为3级：

 正常核型、Del（5q)，Del（20q），-Y：评为0分

 复杂异常或累及7号染色体的异常： 1.0分

 其余异常： 0.5 

3、骨髓中原始细胞数分为4级： 分根据以上评分，将MDS患者分为4组

＜0.050分低危组 评分为0分

0.05~0.10 0.5 中危I组 0.5~1.0

0.11~0.20 1.5 中危II组 1.5~2.0

0.21~0.30 2.0高危组 ≥2.5

六、关于MDS的治疗

（一）、MDS的支持治疗

A、MDS的贫血治疗：

1、EPO治疗：

是输血的一个较好的替代疗法。

条件：治疗前血清EPO水平较低(＜100~200mu/ml)，原始细胞比例较低，输血频率较低：疗效较好

用法：1万u~2万u/d,每日或3次/周

观察：如用药4~6周尚未出现反应，应联合使用G-CSF，或GM-CSF，常可双倍提高反应率，尤其是对于血清EPO＜500mu/ml和具有环铁粒幼细胞者。

注意：①铁剂补充，②红系反应通常在2~3个月后，若仍未出现，视为疗效失败，克终止治疗，改变方法。

2、输血治疗：

B、中性粒细胞减少的治疗：G-CSF/GM-CSF：减少感染率，不影响AML的转化。

C、血小板减少的治疗：TPO，IL-11，血小板输注。

（二）、MDS的低强度治疗

1、免疫抑制治疗：

①、地塞米松：早期研究发现部分有效，但近期研究发现反应率低，时间短，增加感染机会，已不受重视；

②、ATG：小型研究显示部分MDS患者有效，反应率约35％，用法：ATG：40mg/kg/dX4d；

③、环孢素A：部分病人有效，以早期患者有效率较高，有效率约为30％左右；

④、砷剂：部分患者有效，用法：0.3mg/kg/dX5d，休息2天（第一周）；0.25mg/kg/次，每周2次（第2~16周）。

2、MDS的分子靶向治疗

①、FLT3抑制剂：

机制：膜结合受体酪氨酸激酶，对造血组织的维持、增值和分化起关键作用，其突变见于2.5％~8.8％的MDS患者。

突变类型有两类：

·     近膜区域的固有串联重复区域（FLT3-ITD）；

·     高度保守的酪氨酸激酶区域（FLT3-TKD）的点突变；

两种突变均导致FLT3的持续激活，进一步激活其下游的信号传导途径，如Ras和PI3K/AKT信号途径。

有关制剂：CEP701，CEP-5214，SU5416，SU5614，SU11248，PKC412，L000021649，AG1295等。

效率：部分临床实验：治疗反应率9％~85％.

②、法尼基转移酶抑制剂：FTIs

机制：RAS突变通过RAFs、MEK激酶、PI3K/AKT来调节MDS细胞增殖。绝大多数为N-RAS突变，较常见。

制剂：R115777、SCH66336、L-778123、BMS-214662，CP-609754

效率：20％~30％

③、抗血管新生物：有报道在MDS患者血清中存在大量促血管生成因子，如VEGF（血管内皮生长因子），HGF（肝细胞生长因子），FGF（成纤维细胞生长因子）等。

④、反应停及其衍生物：

反应停（Thalidomide）：具有免疫抑制、抗血管新生和致畸作用。血红蛋白提升率约30％~50％副作用：便秘、末梢神经毒，血栓形成等。

雷利度胺（Revlimid）：为4-氨基-戊二酰亚胺类似物，抑制TNF-α和其他炎性因子作用更强，对T淋巴细胞活化和抑制血管增生更明显。N毒副作用更小，但骨髓抑制更强。有效率12％~57％。

⑤、靶向VEGF受体信号途径药物：

VEGFA和它的主要信号传导的受体KDR（VEGFR2）在血管新生和内皮细胞分化上起关键作用。目前抑制KDR活性的靶向治疗药物包括受体TKIs（RTKIs），抗VEGFR2单抗核隔离配体的抗体等。

⑥、DNA甲基化抑制剂：

机制：DNA甲基化是MDS发病关系最为密切的表观遗传学修饰形式，已知在MDS中，大量基因被高度甲基化而失活，包括P15INK4B，P21、雌激素受体、CALC1、E-钙粘素等。

制剂：

Aza-C：阿扎胞苷：有效率：19％可获得持续血液学改善。副作用：胃肠道反应和骨髓抑制。

DAC:地西他滨：对高危MDS可获得50％的血液学治疗反应和38％的细胞遗传学治疗反应。血液学毒性反应是为其主要副反应。

尿多酸肽：喜滴克：对低危MDS的效率要高于高危患者，低危患者的血液学反应率可达50％~75％左右，基本无明显毒副反应。

Zebularine：是胞苷脱氨基酶和DNA甲基化的抑制剂。目前动物实验阶段。

⑦、组蛋白去乙酰基酶抑制剂：

机制：基因转录是被组蛋白赖氨酸残基可逆的乙酰化所调节，组蛋白乙酰化是调节基因表达、组蛋白装配和细胞复制的关键步骤。在白血病细胞，组蛋白乙酰化和去乙酰化平衡的失调可以抑制某些调节细胞生长和分化的重要基因表达。

制剂分类：小分子羧化物（如VPA），异羟肟酸（如NVP-LAK974），苯酰胺类（如MS275），环氧酮类，环状肽类和杂合分子类。

效率：25％~75％。

（三）、高强度治疗

1、诱导缓解化疗：

2、造血干细胞移植：

在选择进行强化治疗前，建议考虑一下要点：

1、对于大多数MDS病人，唯一的根治方法是造血干细胞移植，然而，SCT只适用于一小部分病人，并且常伴随相对较高的抑制相关并发症和死亡率。

2、强化联合化疗可恢复部分病人的正常多克隆造血，但只能诱导极少数病人的长期无病生存，大多数病人将复发。

3、MDS的自然病程个不相同，即使在高危病人，生存期也从数月到数年不等。

4、患者同时患多种疾病、年龄和其他个人因素都会影响MDS病人SCT或强化治疗的预后。