为了探讨FLAG方案治疗难治和复发急性髓细胞性白血病 （refractory and relapsed acute myeloid leukemia）的疗效。本研究采用FLAG方案（氟达拉宾50 mg   静滴（30分滴完） 第1~5天；阿糖胞苷1000 mg/ m2 静滴，第1~5天；G-CSF  150~300μg  皮下注射 第0~5天）治疗27例难治和/或复发急性髓细胞性白血病，其中难治性（AML）10例，复发AML17例。结果表明：27例患者中，13例难治和复发AML达完全缓解（CR率48.2％）,4例达部分缓解（PR率14.8％）,总有效率63.0％。CR的患者中有3例已行异基因造血干细胞移植，目前3例均处于无病存活状况，其中存活最长的20个月，仍处于CR期。毒副作用主要为骨髓抑制、消化道症状、轻度肝功异常。结论：FLAG方案对部分难治和复发AML仍有效，毒副作用可以耐受。可用于治疗对其他化疗方案无效的难治和复发AML,并为患者行造血干细胞移植创造机会。

　　急性髓细胞性白血病 （Acute myeloid leukemia ,AML）是一种较常见的危及人类生命的血液系恶性肿瘤，占成人白血病的80％~90％。虽然联合化疗的应用使AML的疗效明显提高，但仍有约15~30％患者不能达到完全缓解（CR）,而且约有40~50％以上的已经获得CR的患者最终复发[1]。因此，难治和复发AML的治疗就成为白血病治疗中需要解决的难题之一。本文对27例难治和/或复发AML采用FLAG方案治疗，以了解该方案对难治和/或复发AML的疗效及其毒副作用。

　　材料和方法

　　临床资料

　　27例急性髓细胞性白血病，经临床、细胞形态学检测及治疗效果观察，均符合难治和复发AML的诊断标准[2,3]。其中原发难治性AML10例，复发AML17例。男18例，女9例；年龄平均43.8（15~59）岁；分型：M1型 3例，M2型 9例（包括1例由MDS转化的）,M4型4例（包括1例M4E0）,M5型 10（慢粒急单变1例）,混合细胞性白血病1例。在本次应用FLAG方案前患者曾用过的方案包括MAE方案、H（D）A方案、IA（E）方案、ACG方案、大/中剂量Ara-C方案等。

　　化疗方案

　　FLAG方案：氟达拉宾50 mg   静滴（30分滴完） 第1~5天；间隔2~3小时后应用阿糖胞苷1000 mg/ m2  静滴，第1~5天；G-CSF  150~300μg  皮下注射  第0~5。化疗二个疗程后判断疗效。化疗前后均作血常规、肝肾功、骨髓穿刺，心电图、X片（或CT）、B超等检查。

　　支持治疗

　　化疗时给予水化、碱化，常规应用恩丹西酮或呕必停止吐；监测心脏及其他脏器功能；白细胞下降时采取预防感染措施，包括房间消毒，呋喃西林和制霉菌素漱口液交替漱口；WBC<1×109/L时应用G-CSF,严重贫血及血小板低于30×109/L时，输注红细胞和血小板。

　　疗效判断[2]

　　按1987年苏州全国白血病研讨会制定的疗效标准。根据患者临床表现，外周血象及骨髓象分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）及未缓解（NR）三级，CR+PR为总有效率。

　　结果

　　临床疗效

　　本研究结果显示：27例患者中，13例难治和/或复发AML达完全缓解（CR率48.2％）,4例达部分缓解（PR率14.8％）,总有效率63.0％。CR的患者中有3例已行异基因造血干细胞移植，目前均处于无病存活状况，其中存活最长的20个月，仍处于CR期。5例患者6个月内再次复发；3例患者缓解后经大剂量Ara-C等方案强化治疗，仍处于缓解；2例失去联系。

　　有一患者曾应用中剂量阿糖胞苷（14g）,未达缓解，本次应用FLAG方案（其中Ara-C剂量6g）治疗后，患者达到CR。

　　毒副作用

　　1、对造血系统的影响

　　27/27例（100％）患者的WBC<1×109/L、PLT<30×109/L。27例患者WBC最低降至0.21×109/L（0.05~0.7×109/L） ;PLT最低降至6.7（0~.20×109/L）。缓解病人中，PMN回升>0.5×109/L的时间为15.2（10~29天）,PLT回升>20×109/L的时间为14.1天（9~26天）。

　　2、感染情况

　　治疗后27/27例（100％）患者出现感染发热（T≥37.5℃）,其中口腔感染3例、上呼吸道感染4例、肺部感染3例、肛周感染3例、多部位感染（二个部位以上）7例（2例诊断败血症）,感染部位不明确的发热7例。

　　3、对非造血器官的影响

　　27例患者中有22例（81.5％）出现食欲不振、恶心、呕吐，对症处理后均缓解；4/27例（14.8％）出现便秘；1/27（3.7％）例患者出现腹泻； 3/27例（11.1％）患者肝功异常（GTP50~ 200 ,GOP50~200）;2/27例（7.4％）出现药物热；2/27例（7.4％）出现皮疹；3/27例（11.1％）出现口腔溃疡；未发生肾功异常。1例（3.7％）患者因肺部感染、消化道出血死亡。

　　讨论

　　成年AML的治疗虽然已经取得了一定进展，但仍有部分患者对一线化疗药物无效或部分有效，并且已经获得CR的患者大多最终复发。难治和复发AML的治疗很困难，换用多种化疗方案效果也不佳；而且AML患者在未达到CR时行造血干细胞移植效果也差，这直接影响AML的疗效及患者的预后。阿糖胞苷是治疗难治和/或复发AML最有效的药物之一。它是一种药物前体，在细胞内必须转化成5’-三磷酸阿糖胞苷（ara-CTP）才能发挥抗肿瘤的生物效应。剂量越大，在细胞内形成的Ara-CTP越高，对白血病细胞杀灭作用也越大，但Ara-C易被腺苷脱氨酶降解，因此减低了其杀伤肿瘤的活性。氟达拉滨（FDR）系氟化嘌呤类免疫抑制剂，因它不易被腺苷脱氨酶降解，故能保持体内活性。FDR在血浆中去磷酸化，转变为亲脂性的2-F-ara-ATP,易通过肿瘤细胞膜，进入细胞后再通过脱氧胞苷激酶磷酸化，成为有活性的F-Ara-ATP,从而抑制DNA合成以及抑制RNA与蛋白质的合成，对多种肿瘤细胞有效[4]。FDR与Ara-C有协同作用，在Ara-C用前4小时应用FDR可以增加白血病细胞内Ara-CTP的浓度因此增强其抑制肿瘤的作用[4,5]。本研究应用FLAG方案治疗27例难治和/或复发AML,结果表明， 27例患者中，13例难治和/或复发AML达完全缓解（CR率48.2％）,4例达部分缓解（PR率14.8％）,总有效率63.0％,与Jackson等[6~9]人的报道相似。

　　在本研究中，有一患者曾应用中剂量阿糖胞苷（14g）,未达缓解，本次应用FLAG（Ara-C剂量6g）方案治疗后，患者达到CR。提示氟达拉滨（FDR）结合Ara-C对白血病的杀伤作用明显增加。在CR的患者中有3例已行异基因造血干细胞移植，目前均处于无病存活状况，其中存活最长的20个月，仍处于CR期。主要毒副作用为骨髓抑制，消化道症状、轻度肝功异常、皮疹以及发热等。只有1例（3.7％）患者因全血细胞减少、肺部感染、消化道出血死亡。提示本方案毒副作用患者可以耐受。

　　本研究中，患者在应用FLAG方案前已用过其他方案，但未缓解。应用FLAG方案仍能使13例（48.2％）达完全缓解，表明FLAG方案与其他化疗方案之间并无完全交叉耐药性。部分对其他化疗方案无效（如MAE、IAE、/大中剂量Ara-C等方案）的难治和复发AML,采用FLAG方案仍有效并可达到完全缓解，可以明显提高CR率延长患者生存期。并可为干细胞移植治疗创造条件，使更多的患者获得长期生存甚至治愈的机会。