自20世纪90年代，慢性乙型肝炎抗病毒治疗以来，慢性乙型肝炎的治疗取得了巨大进展。从治疗的有效性和可行性上讲，现已取得根本性的突破。国内已批准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的核苷（酸）类似物有4种――拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。这些药物大多可以单药或（和）联合的作用方式达到临床上持续抑制HBV-DNA复制的基本治疗目标。随着长期治疗策略的实施，核苷（酸）类似物耐药产生的风险加大，同时，随着药物种类及其应用的增加，HBV耐药变异的形式也将增多。事实上，目前临床抗HBV治疗过程中耐药的频出已成为我们必须面对的一个严肃而重要的“临床问题”，而在临床耐药管理过程中耐药管理时间点前移的新观念已逐渐成为病毒学家和临床医师的共识。

　　一、HBV耐药管理的必要性和现实性

　　十年的核苷（酸）类似物抗HBV治疗的临床实践已证明其“有效性”、“易行性”、“安全性”，但治疗过程中所出现的“耐药性”已成为影响其长期抗病毒治疗的最大“临床问题”之一。

　　一旦耐药发生，可能伴随而来的是抗病毒药物的效力丧失，临床出现HBV载量上升，ALT上升，从而影响和改变患者的临床结局。表现为肝炎复发、肝病急性加重、肝硬化，甚至肝衰竭、死亡等；对于肝移植患者，耐药将导致肝移植物发生排斥、肝移植失败。

　　另外，耐药还可能给公共卫生带来极大的危害，核苷类似物耐药突变从理论上讲，可能导致HBsAg“a”决定簇发生变异，使现行乙型肝炎疫苗失去保护能力；同时也存在拉米夫定耐药乙型肝炎病毒株传播的可能，从而改变慢性乙型肝炎的自然史，给慢性乙型肝炎的防治工作造成困难。临床耐药管理的现实具体问题是，当前针对耐药所采取的主要“救援”治疗方法，有可能降低后续治疗药物的疗效，增加其耐药发生的风险，甚至发生所谓“多药耐药性肝炎”，使进一步治疗药物选择受限。

　　因此，有效地管理核苷（酸）类似物抗HBV治疗临床耐药，加强监测，有效干预，才能在临床实践中避免或延迟耐药的发生。

　　二、耐药及耐药变异

　　耐药是由于HBV对药物发生适应性突变，导致药物抑制病毒作用的敏感度下降，临床的相应表现为被抑制的病毒重新复制（HBV重新升高），再次出现肝损害表现（ALT重新升高）。

　　临床发现，耐药依赖于患者对抗病毒药物治疗的应答，目前抗病毒药物治疗的病毒学应答主要分为：

　　完全应答，指HBV-DNA。