肾细胞癌的治疗

　　综合影像学检查结果评价cTNM分期，根据cTNM分期初步制定治疗原则。依据术后组织学确定的侵袭范围进行病理分期评价，如pTNM与cTNM分期有偏差，按pTNM分期结果修订术后治疗方案。

　　㈠局限性肾癌的治疗

　　外科手术是局限性肾癌首选治疗方法。行根治性肾切除术时，不推荐加区域或扩大淋巴结清扫术（证据水平Ⅱb，推荐分级A）。

　　1、根治性肾切除手术  是目前唯一得到公认可能治愈肾癌的方法。经典的根治性肾切除范围包括：肾周筋膜、肾周脂肪、患肾、同侧肾上腺、肾门淋巴结及髂血管分叉以上输尿管。现代观点认为,如临床分期为Ⅰ或Ⅱ期，肿瘤位于肾中、下部分，肿瘤＜8cm、术前CT显示肾上腺正常，可以选择保留同侧肾上腺的根治性肾切除术 (证据水平Ⅲa)。但此种情况下如手术中发现同侧肾上腺异常，应切除同侧肾上腺。根治性肾切除术可经开放性手术或腹腔镜手术进行。开放性手术可选择经腹或经腰部入路，没有证据表明哪种手术入路更具优势。根治性肾切除术的死亡率约为2％[28]，局部复发率1％~2％。不推荐根治性肾切除术前行肾动脉栓塞（推荐分级B）。

　　2、保留肾单位手术(nephron sparing surgery，NSS)  推荐按各种适应证选择实施NSS（推荐分级B），其疗效同根治性肾切除术  (证据水平Ⅲa)。NSS肾实质切除范围应距肿瘤边缘0、1~1、0cm(证据水平Ⅲa)，不推荐选择肿瘤剜除术治疗散发性肾癌。对肉眼观察切缘有完整正常肾组织包绕的病例，术中不必常规进行切缘组织冷冻病理检查。NSS可经开放性手术或腹腔镜手术进行。保留肾单位手术后局部复发率0~10％，而肿瘤≤4cm手术后局部复发率0~3％。需向患者说明术后潜在复发的危险。NSS的死亡率为1％~2％。

　　NSS适应证：肾癌发生于解剖性或功能性的孤立肾，根治性肾切除术将会导致肾功能不全或尿毒症的患者，如先天性孤立肾、对侧肾功能不全或无功能者以及双侧肾癌等。

　　NSS相对适应证：肾癌对侧肾存在某些良性疾病，如肾结石、慢性肾盂肾炎或其他可能导致肾功能恶化的疾病（如高血压、糖尿病、肾动脉狭窄等）患者。

　　NSS适应证和相对适应证对肿瘤大小没有具体限定。

　　NSS可选择适应证：临床分期T1a期（肿瘤≤4cm），肿瘤位于肾脏周边，单发的无症状肾癌，对侧肾功能正常者可选择实施NSS （证据水平Ⅱb）。

　　3、腹腔镜手术  手术方式包括腹腔镜根治性肾切除术和腹腔镜肾部分切除术。手术途径分为经腹腔、腹膜后及手助腹腔镜。切除范围及标准同开放性手术。腹腔镜手术适用于肿瘤局限于肾包膜内，无周围组织侵犯以及无淋巴转移及静脉瘤栓的局限性肾癌患者，其疗效与开放性手术相当(证据水平Ⅲa)。但对≥T3期的肾癌、曾有患肾手术史以及其他非手术适应证的患者应视为腹腔镜手术的禁忌证。腹腔镜手术也有一定的死亡率。

　　4、微创治疗  射频消融（radio-frequency ablation，RFA）、高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）、冷冻消融（cryoablation）治疗肾癌处于临床研究阶段，尚无循证医学Ⅰ~Ⅲ级证据水平的研究结果，远期疗效尚不能确定，应严格按适应证慎重选择，不推荐作为外科手术治疗的首选治疗方案。如进行此类治疗需向患者说明。

　　适应证：不适于开放性外科手术者、需尽可能保留肾单位功能者、有全身麻醉禁忌者、肾功能不全者、有低侵袭治疗要求者。多数研究认为适于＜4cm位于肾周边的肾癌。

　　5、肾动脉栓塞  对于不能耐受手术治疗的患者可作为缓解症状的一种姑息性治疗方法。术前肾动脉栓塞可能对减少术中出血、增加根治性手术机会有益，但尚无循证医学Ⅰ~Ⅲ级证据水平证明。肾动脉栓塞术可引起穿刺点血肿、栓塞后梗死综合征、急性肺梗死等并发症。不推荐术前常规应用。

　　6、术后辅助治疗  局限性肾癌手术后尚无标准辅助治疗方案。pT1a肾癌手术治疗5年生存率高达90％以上，不推荐术后选用辅助治疗。pT1b~pT2期肾癌手术后1~2年内约有20％~30％的患者发生转移。手术后的放、化疗不能降低转移率，不推荐术后常规应用辅助性放、化疗。

　　㈡局部进展性肾癌的治疗

　　局部进展性肾癌首选治疗方法为根治性肾切除术，而对转移的淋巴结或血管瘤栓需根据病变程度选择是否切除。术后尚无标准治疗方案。对手术后有肿瘤残留的患者，建议以免疫治疗或二氟脱氧胞苷（商品名gemcitabine，键择）为主的化疗或（和）放疗。

　　1、区域或扩大淋巴结清扫术  早期的研究主张做区域或扩大淋巴结清扫术，而最近的研究结果认为区域或扩大淋巴结清扫术对术后淋巴结阴性患者只对判定肿瘤分期有实际意义；而淋巴结阳性患者区域或扩大淋巴结清扫术只对少部分患者有益，由于多伴有远处转移，手术后需联合免疫治疗或化疗。

　　2、下腔静脉瘤栓的外科治疗  多数学者认为TNM分期、瘤栓长度、瘤栓是否浸润腔静脉壁与预后有直接关系[50]。建议对临床分期为T3bN0M0的患者行下腔静脉瘤栓取出术。不推荐对CT或MRI扫描检查提示有下腔静脉壁受侵或伴淋巴结转移或远处转移的患者行此手术。腔静脉瘤栓取出术死亡率约为9％。

　　静脉瘤栓尚无统一的分类方法。推荐采用美国梅约医学中心（Mayo Clinic）的五级分类法：0级：瘤栓局限在肾静脉内；Ⅰ级：瘤栓侵入下腔静脉内，瘤栓顶端距肾静脉开口处≤2cm；Ⅱ级：瘤栓侵入肝静脉水平以下的下腔静脉内，瘤栓顶端距肾静脉开口处＞2cm；Ⅲ级：瘤栓生长达肝内下腔静脉水平，膈肌以下；Ⅳ级：瘤栓侵入膈肌以上下腔静脉内。

　　3、术后辅助治疗  局部进展性肾癌根治性肾切除术后尚无标准辅助治疗方案。肾癌属于对放射线不敏感的肿瘤，单纯放疗不能取得较好效果。术前放疗一般较少采用，对未能彻底切除干净的Ⅲ期肾癌可选择术中或术后放疗。（以下参考文献尚未作修改）

　　㈢ 转移性肾癌（临床分期Ⅳ期）的治疗

　　转移性肾癌尚无标准治疗方案，应采用以内科为主的综合治疗。外科手术主要为转移性肾癌辅助性治疗手段，极少数患者可通过外科手术而治愈。

　　1、手术治疗  切除肾脏原发灶可提高IFN-α或(和)IL-2治疗转移性肾癌的疗效。对根治性肾切除术后出现的孤立性转移瘤以及肾癌伴发孤立性转移、行为状态良好、低危险因素（见表Ⅱ-4）的患者可选择外科手术治疗。对伴发转移的患者，可视患者的身体状况与肾脏手术同时进行或分期进行。对肾肿瘤引起严重血尿、疼痛等症状的患者可选择姑息性肾切除术、肾动脉栓塞以缓解症状，提高生存质量。转移性肾癌手术死亡率为2％~11％。

　　2、内科治疗  随机对照研究结果不能证明LAK细胞、TIL细胞、IFN-γ治疗转移性肾癌有效。目前IFN-α或（和）IL-2为转移性肾癌治疗的一线治疗方案，有效率约为15％。

　　IFN-α推荐治疗剂量：IFN-α：每次9MIU，im或H，3次/周，共12周。可从每次3MIU开始逐渐增加，第1周每次3MIU，第2周每次6MIU，第3周以后每次9MIU。治疗期间每周检查血常规1次，每月查肝功能1次，白细胞计数＜3×109/L或肝功能异常时应停药，待恢复后再继续进行治疗。如患者不能耐受每次9MIU剂量，则应减量至每次6MIU甚至每次3MIU。

　　国外常用IL-2方案：

　　大剂量方案：IL-2 6、0~7、2×105IU/［kg(体重)?8h］，15min内静脉注射，第1至5天，第15~19天。间隔9天后重复1次。大剂量应用IL-2有4％的死亡率。

　　小剂量方案Ⅰ：IL-2 2、5×105IU/kg   H   5d/W×1

　　IL-2 1、25×105IU/kg   H   5d /W ×6   每8周为一周期

　　小剂量方案Ⅱ：18 MIU/d  H  5d/W×8周

　　注：目前国内尚无高剂量的IL-2商品。

　　尚不能确定常用化疗药物（无论是单用还是联合应用）对转移性肾癌的疗效，化疗联合IFN-α或(和)IL-2也未显示出优势。近几年以二氟脱氧胞苷为主的化疗对转移性肾癌取得了一定疗效，也可作为一线治疗方案[3]。

　　几个随机对照的临床研究结果显示针对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及受体的多靶点激酶抑制剂治疗转移性肾癌有效率在10％~40％，治疗组中约80％的患者病灶稳定，可以延长患者无疾病进展时间，但长期疗效尚不能确定，需长期维持给药，患者对此类药物具有良好的耐受性，但治疗费用昂贵。抗VEGF的多靶点激酶抑制剂可以作为转移性肾癌治疗的一线用药或IFN-α或(和)IL-2治疗失败后的二线用药。

　　推荐采用新的实体瘤疗效评定标准（RECIST）评价肾癌免疫治疗或化疗的疗效。

　　3、放疗  对局部瘤床复发、区域或远处淋巴结转移、骨骼或肺转移患者，姑息放疗可达到缓解疼痛、改善生存质量的目的。近些年开展的立体定向放疗、三维适形放疗和调强适形放疗对复发或转移病灶能起到较好的控制作用。

　　六、手术并发症

　　无论是开放性手术或腹腔镜手术治疗肾癌均有可能发生出血、感染、肾周脏器损伤（肝、脾、胰腺、胃肠道）、胸膜损伤、肺栓塞、肾衰竭、肝功能衰竭、尿漏等并发症，应注意预防和适当处理。严重者可因手术导致患者死亡，术前应向患者及家属告知手术风险及可能发生的并发症。

　　七、预后影响因素

　　影响肾癌预后的最主要因素是病理分期，其次为组织学类型。乳头状肾细胞癌和嫌色细胞癌的预后好于透明细胞癌；乳头状肾细胞癌Ⅰ型的预后好于Ⅱ型；集合管癌预后较透明细胞癌差[60-62]。此外，肾癌预后与组织学分级、患者的行为状态评分、症状、肿瘤中是否有组织坏死等因素有关。

　　八、遗传性肾癌诊断和治疗

　　已明确的遗传性肾癌包括：①VHL综合征；②遗传性乳头状肾癌；③遗传性平滑肌瘤病肾癌；④BHD(Birt-Hogg-Dube)综合征。

　　（一）遗传性肾癌的诊断要点

　　①患病年龄以中、青年居多，有/无家族史；②肾肿瘤常为双侧、多发，影像学上具有肾癌的特点；③有上述综合征的其他表现，如VHL综合征可合并中枢神经系统及视网膜成血管母细胞瘤、胰腺囊肿或肿瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤、附睾乳头状囊腺瘤、肾囊肿等改变；④检测证实相应的染色体和基因异常。

　　（二）遗传性肾癌的治疗

　　VHL综合征报道较多，其他类型的遗传性肾癌仅见个案报道或小样本病例报道。大部分遗传性肾癌与VHL综合征的治疗方法和原则相近。

　　VHL综合征肾癌治疗原则：肾肿瘤直径＜3cm者观察等待，当肿瘤最大直径≥3cm时考虑手术治疗，以NSS为首选，包括肿瘤剜除术。