随着分子生物学技术的进步，肿瘤在细胞受体与增殖调控分子水平的发病机制得到深入的了解，针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗开始进入临床，人们称其为“分子靶向治疗”(molecular targeted therapy，MTT)。MTT是目前肿瘤治疗领域发展的新方向，相对于手术、放疗、化疗三大传统肿瘤治疗手段，MTT具有较好的分子选择性，能选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，广谱有效，不易产生耐药，安全性、耐受性好。随着对原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）分子病理学的深入研究，抗血管生成药物、表皮生长因子受体抑制剂、多激酶抑制剂等药物分别针对血管内皮细胞生长因子/受体（vascular endothelial growth factor，VEGF /VEGFR）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、丝、苏氨酸蛋白激酶(RAF)-丝裂原活化蛋白激酶 (MEK)-胞外信号调节激酶(ERK)信号通路（Raf/MAPK/ERIC）、肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor，HGFR）等靶点的MTT开始用于PHC临床治疗，个别药物临床试验取得了突破性进展，本文将对PHC的MTT临床研究进展作一综述，探讨其MTT中存在的问题，展望其将来应用前景。
　　1、抗血管生成制剂
　　肿瘤的生长代谢、浸润转移和复发均与其组织中的血管生成密切相关。在肿瘤生长的血管前期，仅能依靠肿瘤周围组织弥散的营养物质来满足其需要，肿瘤生长受到抑制；但当肿瘤进入血管期时，肿瘤内及其周围组织出现大量肿瘤相关血管，改善了肿瘤血供，促进其生长。PHC血供丰富，癌组织中VEGF和微血管密度均显著升高，血管生成前的因子，如血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管生成素、基质金属蛋白酶在肝癌组织中均呈过度表达，而这些因素均与肝癌的组织学分级、门脉癌栓、肿瘤包膜侵犯等密切相关，预示患者预后较差。因此，使用抗血管生成制剂减少组织中的血管生成被认为是PHC 的MTT的理想途径之一。1.1贝伐单抗 (Bevacizumab, Avastin)：VEGF是体内作用最强的一种血管生成因子，Bevacizumab为一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，它能抑制人类VEGF的生物学活性，达到减少肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的生长。Schwartz等报道了Bevacizumab治疗PHC临床研究结果：25例患者肝癌均无门静脉侵犯及远处转移， Bevacizumab（5或10mg/Kg，iv，q2w）单药治疗，2例部分缓解(PR)，18例病灶稳定(SD)维持时间超过4个月，另外5例在16周内出现疾病进展(PD)，肿瘤控制率（CR+PR+SD）为80％，肿瘤中位进展时问（TTP）6.5个月。Bevacizumab不良反应较少，主要是增加出血的风险，在Schwartz的研究中，2例患者出现了食管静脉曲张破裂出血，因PHC患者多合并肝硬化，门静脉高压，存在食管胃底静脉曲张比例较高，所以在使用Bevacizumab治疗PHC时进行仔细的出血风险评估是非常必要的。
　　（1）沙利度胺（Thalidomide）：是一谷氨酸衍生物，作为TNF-a抑制剂，可以抑制肿瘤血管生成，同时刺激T细胞和IL-12增殖，抑制中性粒细胞趋化作用，降低单核细胞的吞噬作用，具有抗血管生成和免疫调节双重作用。Hsu等进行了Thalidomide治疗68例PHC的临床研究，在63个可评价患者中，1例CR，3例PR，肿瘤有效率（CR+PR）6.3％(95％ CI 0％-12.5％)，肿瘤控制率38％，10个患者AFP水平显著下降，但中位总生存期（OS）仅4.3个月。Chiou等使用较小剂量的Thalidomide 50-200mg/d单药治疗42例PHC患者，虽然肿瘤控制率26％低于Hsu的38％，但其中位OS明显延长，达到10.6个月。Chiou的临床研究还认为：Thalidomide可能对早期、肿块直径较小、特别是合并肝硬化基础病变的PHC治疗有较好的疗效，推荐200mg/d的剂量长期维持治疗，该药耐受性较好，主要不良反应是疲乏和嗜睡。
　　（2）TSU-68：是一口服的抗血管生成制剂，是针对VEGFR-2、PDGFR、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）的分子靶向新药。2006年ASCO会议上报道的应用TSU-68治疗PHC的Ⅰ、Ⅱ期临床试验研究，试验准许TSU-68治疗前曾行外科手术、射频消融、肝动脉化疗栓塞（TACE）或放射治疗的患者入组，并依据肝功能状况将其分为3组：无肝硬化的为1组，肝硬化肝功能 Child-Pugh分级A、B为第2、3组；口服TSU-68 800mg/d，分别评价TSU-68的安全性、耐受性、药代动力学以及疗效。试验结果显示：15例患者入组，肝硬化背景12例，1例PR，7例SD，7例PD，但中位TTP>12个月；8例患者中可观察到明显的肿瘤坏死。3组患者的TSU-68药代动力学无显著性差异，口服400mg/d的剂量即可达到有效的MTT药物浓度。初步的结果表明TSU-68具有较好的治疗肝癌的疗效，安全性、耐受性好，应进一步研究，主要的药物相关性反应为腹泻、腹痛、发热、转氨酶升高。
　　2、表皮生长因子受体抑制剂
　　EGFR在PHC中存在过表达，其与肿瘤浸润性生长、早期复发有关，是预后不良因素之一。肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)、转化生长因子（α-transfoaning growth factor，TGF-α)及胰岛素样生长因子(insulin lie growth factor，IGF)等均可激活EGFR。Hopfner的细胞学实验发现，酪氨酸激酶抑制剂可在体外抑制肝癌细胞的生长、诱导肝癌细胞的凋亡，这一生物学效应可能与阻断EGF/EGFR的下游信号通路相关。因此，EGFR在理论上可以成为肝癌治疗的重要靶点。
　　（1）吉非替尼（Gefitinib，Iressa）：是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂，属小分子化合物，其可诱导细胞周期停滞、促进凋亡、抗血管生成。2005年ASCO会议上Vergot等报道了Gefitinib 500mg/d治疗193例化疗失败、EGFR受体阳性实体瘤的多中心Ⅱ期临床试验中期结果：其中17例肝癌患者，无1例CR、PR，仅5例SD，肿瘤控制率30％。2006年另一项应用Gefitinib治疗不能手术的进展期PHC的Ⅱ期临床研究：共入选31例患者，仅1例PR，7例SD，提示Gefitinib对PHC的疗效较差，因未能达到预期目标，该临床试验未能进一步进行，Gefitinib的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹。
　　（2）厄罗替尼（Erlotinb，Tarceva）：是一种EGFR-TK/HER-1拮抗剂，通过与三磷酸腺苷竞争性结合，抑制EGFR自磷酸化作用并阻断下游信号，使肿瘤细胞周期停滞于G1/S期交界处，继而发生凋亡。Phlip等进行了一项Erlotinb治疗晚期PHC的Ⅱ期临床试验（Erlotinb 150mg/d po qd）：入组无法手术切除或转移性晚期PHC患者34例，其中63％患者ECOG体力状况为1分，57％曾接受过化疗，88％检测出EGFR/HER1的表达，治疗结果显示3例(9％)获得PR，59％的患者肿瘤得到了控制，12例(32％，95％ CI 18％-49％) 中位PFS为6个月，中位OS为13个月。26％的患者因毒性减少剂量，Ⅲ- Ⅳ级毒性为皮肤毒性(5例)和腹泻(3例)。Thomas等报道口服Erlotinb治疗25例晚期肝癌的临床研究（Erlotinb 150mg/d ,po ,qd），其中8例(32％)中位PFS 达到4个月，根据对Erlotinb对晚期肝癌的临床观察，研究者认为Erlotinb阻断EGFR有助控制PHC进展，结果令人鼓舞，值得进一步研究。
　　（3）拉帕替尼（Lapatinib）：是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，其可抑制细胞内的EGFR和HER2的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR和HER2的同质和异质二聚体阻断下调信号来抑制肿瘤细胞生长。Ramanathan等报道口服Lapatinib1500mg/d治疗晚期PHC17例，2例PR（11.7％），肿瘤控制率58.7％，但中位PFS仅1.8个月。
　　（4）西妥昔单抗(Cetuxinalb, MC-C 225)：是一种人鼠嵌合单抗，与EGFR竞争结合，阻断肿瘤细胞的信号传导，抑制肿瘤细胞生长。Zhu等其在治疗晚期PHC患者的Ⅱ期临床研究中，30例患者病人对Cetuxinalb的耐受性较好，但无CR及PR，仅5例患者SD，中位PFS仅为41天，中位OS 9.6个月； Gruenwald V等Cetuxinalb 治疗PHC Ⅱ期临床研究纳入32例患者，在27例可评价疗效的患者中，没有CR、PR患者，12例（44.4％）患者SD>8周，SD患者及PD患者的TTP分别为22.5周、6.5周。该试验还发现P21、P27（两种细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制蛋白）的增加与中位TTP延长有关，进一步的研究将可能明确P21及P27是否可作为肿瘤反应的早期分子标记，用来指导选择合适的治疗人群。
　　综合以上临床试验结果，Erlotinb的单药治疗PHC效果好于Gefitinib、Lapatinib 、Cetuxinalb，原因有待于进一步研究。因研究者初步认为Cetuxinalb、Gefitinib单药治疗PHC效果不佳，限制了对其治疗PHC的临床试验探索。
　　3、多激酶抑制剂
　　（1）索拉非尼（Sorafenib）：Raf/MAPK/ERIC信号通路是调节肿瘤细胞和血管生成的重要组成部分，能被活化的癌基因Ras、B-Ral或上调的生长因子受体等激活。Sorafenib是一种新型多靶点的抗肿瘤药物、能相应地抑制Raf-1及其相关的激酶、野生型和V599E突变的B-Raf的活性来阻断上述信号传导通路，同时还能显著抑制干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶(FLT-3)、VEGFR-2，3、血小板衍生生长因子受体-β( PDGFR-β)等酪氨酸激酶受体的活性，具有直接抑制肿瘤生长、阻断肿瘤新生血管形成的双重抗肿瘤作用。
　　在Strumberg等进行的Sorafenib治疗晚期PHC的Ⅰ期临床试验研究中，观察到1例确认的PR患者。Abou-Alfa等Sorafenib II期临床试验，137例初治PHC患者入组，Child-Pugh评分均为A或B级，接受4周Sorafenib推荐剂量的治疗，每2个周期后评价一次疗效，同时对33例患者治疗前的活检组织进行免疫组化检查，测定其磷酸化ERK水平，以了解是否与Sorafenib的疗效有一定的关系，试验结果显示：3例患者(2.2 ％)PR，轻微缓解（MR）5例(5.8％)， 59例(43.1 ％)SD>4个月，肿瘤控制率35.8％，中位TTP为4.2个月，中位OS 9.2个月，Child-Pugh评分A级者与B级者的药代动力学无显著性差异。3-4度药物相关性不良反应包括手足综合征及皮疹 (5.1％)、疲乏(9.5％)、腹泻(8.0％)，试验中同时还发现磷酸化ERK水平和Sorafenib疗效之间有一定的关系，ERK成为有潜在价值的生物标志物，ERK在93％的肝癌患者和53％的肝硬化患者中呈激活状态，且在基线期时如pERK水平升高，则患者对Sorafenib的敏感性或应答更好，pERK强表达者TTP时问更长。
　　SHARP试验是一项随机、双盲、以安慰剂为对照的国际多中心SorafenibⅢ期临床试验研究，共纳入602例晚期PHC患者，ECOG PS评分0-2，肝功能分级Child-Pugh A级。随机给予入组患者安慰剂或Sorafenib治疗，结果显示：7例(2.3 ％)PR，与对照组无明显差别，123例(41.2 ％)患者SD。Sorafenib治疗组患者的中位OS为10.7个月，而安慰剂者为7.9个月，中位TTP分别为5.5个月、2.8个月；肿瘤控制率分别为43.5％、31.7％。比较两组患者，Sorafenib可显著延长OS 44％（2.8个月，10.7个月vs 7.9个月，p=0.00058）；显著的延长TTP近1倍（24周vs12.3周，p=0.000007），同时对于Child-Pugh分级A或B的患者，Sorafenib均显示良好的安全性和相同的疗效。SHARP试验证实：Sorafenib是第一个可以显著延长PHC总生存期的分子靶向药物，有望成为晚期肝癌一线的标准治疗药物。
　　除SHARP试验外，目前正在亚洲进行Sorafenib的Ⅲ期临床试验（ORIENTAL研究），这项以亚洲患者为主的临床试验，纳入患者222位。试验的主要目的为分析亚洲晚期PHC患者Sorafenib治疗的疗效、安全性。现已知道获得了与SHARP研究一致的结果，数据尚未发表。
　　（2）舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）：是一类能够选择性地针对VEGFR/PDGF/C-Kit/RET/FLT3等多种受体酪氨酸激酶的多靶点分子靶向药物。它通过对VEGF受体阻滞、对PDGF活性的激活来抗血管生成，减少肿瘤生长所需的血液和营养物质供给，同时直接作用C-Kit、RET、FLT3等其他的靶点达到抗肿瘤作用。 FARIVE等Ⅱ期临床试验结果显示，37例口服Sunitinib治疗PHC患者（50mg Qd po For 4Weeks，Q6W），其中1例PR，13例SD达到3个月以上，肿瘤控制率（PR+SD>3个月）37.8％，通过腹部CT扫描评价，患者肿瘤的灌注量平均降低39％，初步观察到Sunitinib抗PHC的活性证据，值得开展进一步临床研究。Sunitinib的主要的副作用是乏力、食欲减退、腹泻、恶心，致命的出血罕见。
　　4、其他分子靶向药物治疗肝癌的临床研究
　　（1）甲磺酸伊马替尼（Imatinib，Glivec）：Imatinib是Bcr-Abl融合蛋白、干细胞因子跨膜酪氨酸激酶受体（c-kit）、PDGFR抑制剂，临床主要用于慢性髓细胞样白血病及胃肠间质瘤的分子靶向治疗。有关Imatinib 治疗PHC的临床试验显示：口服Imatinib400-600mg/d，总共15例患者中，无CR、PR患者，SD5例，肿瘤控制率33％，TTP1.8个月，结果提示：Imatinib单药治疗PHC疗效不佳。
　　（2）雷帕霉素（Rapamycin）是新型大环内酯的抗排斥药物，临床上常用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。Rapamycin通过抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)活性发挥抗肿瘤作用，2006年1 项关于Rapamycin治疗11例PHC 患者的临床试验显示：1例患者PR（9.1％），4例患者SD，肿瘤控制率45.5％，中位OS为7个月。
　　（3）保特佐米 (Bortezomib ，Velcade)是一种选择性蛋白酶体抑制剂，能够特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶活性，对细胞一系列信号转导通路产生影响，最终诱导肿瘤细胞死亡。Hegewisch等2004年ASCO会议上报道Bortezomib治疗晚期PHC（Bortezomib 1.5 mg/m2，iv，D1-14，q3w）的Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究结果：15例患者中无CR及PR，SD7例，肿瘤控制率46.7％。
　　（4）洛拉曲克(Nolatrexed)为非经典型结构叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂，能够干扰肿瘤细胞DNA合成，通过阻止细胞分裂增殖而发挥抗癌作用。Mok T等的临床试验表明：48名PHC患者给药Nolatrexed或阿霉素，两个治疗组都没有出现CR、PR。但Nolatrexed组9名患者SD，中位PFS为147天；而阿霉素组只有2名患者SD，中位PFS为104天。一项随机III期临床试验（ETHECC试验）比较Nolatrexed和阿霉素的疗效差异，结果未获满意结果。
　　5、MTT联合治疗的临床研究
　　（1）不同分子靶向药物联合治疗的临床研究
　　SHARP实验研究的结果表明：多靶点MTT有良好的效果，联合不同用途和机制的药物多靶点阻断信号传导，抑制肿瘤生长是今后肿瘤学的重要研究方向。2007年ASCO会议上，Thomas等报道了Bevacizumab 联合Erlotinb治疗肝癌的Ⅱ期临床研究结果：29例入组患者，其中27例可评估患者中，1例经治疗确认CR，5例PR，9例患者SD16周以上，该研究显示了显著的MTT联合治疗效果。
　　（2）MTT联合化疗的临床研究
　　Zhu等采用健择+草酸铂(GEMOX-B)联合Bevacizumab治疗晚期PHC的临床试验结果（健择1000mg/m2，iv，q2w；草酸铂85mg/m2，iv，q2w；联合Bevacizumab10mg/kg，iv，q2w）显示：33例患者入组，可评价PHC患者30例，有效率为20％，患者中位OS为9.6个月，中位PFS 5.3个月，在3个月和6个月的无进展生存患者比例分别为70％和48％。不良反应为治疗相关的3-4级的白细胞中性粒细胞减少、短暂性转氨酶升高、高血压、疲乏等。研究者认为GEUIOX-B联合Bevacizumab对晚期PHC显示出一定的抗肿瘤活性，6个月的PFS率鼓舞人心，毒副作用可以耐受，值得进一步深入研究。Sun等采用Xelox方案联合Bevacizumab治疗（草酸铂130mg/m2，iv，q3w；卡陪他滨825mg/m2，po，bid，q1-14d，q3w；联合Bevacizumab 5mg/kg，iv，q3w）27例进展期肝癌患者，平均治疗8周期，3例患者PR（11％），肿瘤控制率89％，中位PFS 5.3个月。HSU等[27] 同样采用Xelox方案联合Bevacizumab治疗，卡培他滨825mg/m2，po，bid，q1-14d，将Bevacizumab的剂量提高到7.5mg/kg，结果显示：25例可评价晚期肝癌患者，最少随访6个月，4例PR (16％，95％ C.I. 4.5C36.1％)，肿瘤控制率60％，中位PFS4.1个月，中位OS可达10.7个月，3-4级的毒性发生率低于10％，主要包括手足皮肤反应、指甲改变、腹泻、恶心、呕吐、呃逆以及胃溃疡出血等。另一项使用Talidomide和卡培他滨临床试验（卡培他滨750mg/m2，po，bid，q1-14d，q3w；联合Talidomide 400mg，po，qd）中，19例患者，CR、PR 5例，有效率26.3％，肿瘤控制率47.4％。以上2个试验的卡培他滨剂量均较常规化疗降低，患者治疗耐受性好，试验结果提示抗血管生成的分子靶向药物与化疗存在协同作用。
　　Cetuxinalb单药治疗PHC效果不佳，限制了Cetuxinalb治疗PHC的临床试验的开展，Cetuxinalb在结直肠癌的治疗中的成功经验提示：只有在于化疗药物联合使用时，Cetuxinalb的效果才较好，因此，有必要开展Cetuxinalb联合新型细胞毒性药物治疗晚期PHC的临床研究，来观察其联合治疗的疗效。
　　Sorafenib单药治疗PHC的作用机制和较小的毒性支持其与其他抗癌药物联用来进一步提高疗效，在临床前动物试验中，Sorafenib与紫杉醇、奥沙利铂、吉西他滨和顺铂等化疗药物联合应用时抗肿瘤作用明显增强，但毒副作用不增加；与阿霉素联合应用时，由于两者的血暴露浓度增加而需降低剂量。现在正在进行的有比较Sorafenib联合多柔比星与多柔比星单药治疗晚期PHC的前瞻性随机对照研究。
　　（5）与TACE联合治疗的临床研究
　　经肝动脉灌注化疗栓塞术（TACE）被认为是不能手术肝癌的首选治疗方法之一，Suzuki等研究发现，接受TACE治疗后的PHC患者血清VEGF含量明显升高。而VEGF升高可能是部分患者在接受TACE治疗后较旱发生扩散、转移的原因之一。Kim等证实，TACE术后残余肿瘤中肿瘤细胞、内皮细胞的活性增强，这种效应以邻近血管狭窄处最为明显。以上研究结果提示：PHC的TACE治疗有必要与抗血管生成剂联用，以获得最佳疗效。
　　刘秀芳等研究显示，经TACE联合Thalidomide口服能获得57.5％(23/40)的近期有效率，明显高于单纯TACE组的34.5％( 20/58, p 50％者40例，占34.5％；缩小0～49％者34例，占29.3％；肿瘤增大者42例，占36.2％。长期随访患者102例，1年生存率为38.2％(39/102)，中位OS 34.7周，中位TTP为12周。
　　131Ⅰ-美妥昔单抗注射液(利卡汀)是应用抗人肝癌片段单抗(美妥昔单抗)交联放射性核素131Ⅰ形成放射免疫耦联物，具有定向到肝癌部位的靶向作用及靶抗原的封闭作用，可用于治疗不能手术切除或术后复发的PHC。该药Ⅰ期临床试验显示：放射性核素在体内的半衰期为63.93-90.56小时，安全的131Ⅰ-美妥昔单抗治疗剂量为27.75MBQ/kg。其多中心Ⅱ期临床试验显示：127例PHC患者入组接受131Ⅰ-美妥昔单抗治疗（27.75MBQ/kg，D1，Q4W），73例完成2周期131Ⅰ-美妥昔单抗治疗患者中，6例PR（8.2％），14例轻微缓解MR（19.18％），43例SD（58.9％），其临床有效率为8.2％，肿瘤控制率为86.3％；患者21个月生存率为44.54％，整个试验未观察到严重的并发症，但该药尚缺乏大规模的随机对照临床研究安全性数据，该药的Ⅲ期临床试验正在进行中。
　　放免靶向治疗还可与其它多种治疗方法联合应用，取得协同治疗效果。谢伟敏等经肝动脉灌注125Ⅰ-抗AFP抗体，联合TACE 治疗PHC患者36人，和单纯TACE治疗的34例患者比较，联合治疗的患者总有效率(CR+PR+MR)高(55.6％ vs.41.2％，p>0.05)、AFP下降更显著(77.8％ vs.52.9％，p。