一、急性早幼粒细胞白血病诊断

　　I 目的：确立急性早幼粒细胞白血病一般诊疗的标准操作规程，确保病人诊疗的正确性和规范性。

　　Ⅱ范围：适用急性早幼粒细胞白血病病人的诊疗。

　　III 诊断依据。

　　根据《World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetic of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue.》(2008)，《血液病诊断及疗效标准》( 第三版，科学出版社)

　　IV 诊断规程

　　1、采集病历

　　现病史应包括患者症状(贫血、出血、感染以及髓外浸润等相关症状)

　　初始时间、严重程度以及相关治疗情况，尤其注意出血症状的病史采集。

　　既往史个人史应包括是否有肿瘤病史以及肿瘤家族史;询问其他重要脏器疾病史。

　　体检应包括：贫血、出血相关体征，肝脾淋巴结肿大情况，有无感染病灶等。

　　2、入院检查

　　2.1 初诊时

　　2.1.1 常规：血常规、尿常规、大便常规+潜血 、血型

　　2.1.2 骨髓

　　2.1.2.1 骨髓分类(应包括三系病态造血的具体描述)

　　2.1.2.2 骨髓活检病理(石蜡包埋，同时进行骨髓病理免疫组织化学染色;

　　NPM1检测)，临床出血倾向明显/出凝血检查示明显异常者，暂停骨髓活检操作。

　　2.1.2.3 全套组化

　　2.1.2.4 N-ALP、PAS、铁染色、巨核细胞酶标

　　2.1.2.5 染色体核型(包括PML/RARα荧光原位免疫杂交)

　　2.1.2.6 流式细胞仪免疫表型分析

　　2.1.2.7 分子生物学

　　必选项目：

　　PML/RARα(定量)、FLT3/ITD突变、FLT3/TKD突变

　　必选项目但我院尚未开展：

　　RARα相关融合基因筛查

　　可选项目我院已开展：

　　NPM1突变、c-Kit突变、CEBPa突变

　　可选项目但我院尚未开展：

　　IDH1突变、WT1突变、MLL-PTD, BAALC、EGR、MN1表达水平, MLL、EVI1等相关基因异常筛查、Micro-RNA筛查

　　2.1.2.8 电镜形态及免疫组织化学(MPO,PPO)

　　2.1.2.9 P170蛋白(耐药免疫表型)

　　2.1.2.10 MDR1(多药耐药基因)

　　2.1.3. 生化

　　2.1.3.1 肝肾功能、空腹血糖

　　2.1.3.2 乙肝两对半、丙肝抗体、甲肝抗体

　　2.1.3.3 电解质六项

　　2.1.3.4 乳酸脱氢酶及同工酶

　　2.1.3.5 心肌酶谱

　　2.1.4 免疫学

　　2.1.4.1 免疫球蛋白定量

　　2.1.4.2 淋巴细胞亚群

　　2.1.5 凝血八项

　　2.1.6 其他 心电图、胸片/肺CT、腹部B超、颅脑CT(疑诊颅内出血、中枢神经系统白血病)

　　2.1.7 眼底、口腔、耳鼻喉检查

　　2.1.8 细菌、霉菌培养+药敏

　　2.1.8.1 入院时常规送鼻、口、咽、皮肤、会阴、肛周、痰培养及感染部位分泌物培养。

　　2.1.8.2 住院中体温大于38.5℃,持续2天以上，非感染原因难以解释送可疑部位分泌物培养

　　2.1.9 脑脊液检查

　　包括压力、常规、生化、β2微球蛋白，流式细胞仪微小残留病检测(达到完全缓解前暂不考虑行脑脊液检测)

　　2.2 诱导治疗期：诱导治疗开始第28-42天，复查骨髓分类、PML-RAR转

　　录本检测，完全血液学缓解者进入缓解后治疗。

　　2.3 缓解后治疗期

　　2.3.1 每次巩固化疗前行骨髓形态及融合基因定量检测，此后定期查FISH、融合基因定量。

　　2.3.2 若有初诊时染色体核型异常及其它分子生物学标志物(如FLT3异常等)，复查至正常。

　　2.3.3 疫球蛋白定量于缓解后、3、6、12、18、24、36个月复查。

　　2.3.4 淋巴细胞亚群于缓解后、3、6、12、18、24、36个月复查

　　2.4 复发后

　　2.4.1 骨髓分类。

　　2.4.2 染色体核型。

　　2.4.3 流式细胞仪免疫表型。

　　2.4.4 分子生物学检测参见初诊检查项目。

　　2.4.5 多药耐药基因(MDR1)、多药耐药表型(P170)、白血病综合药敏。

　　2.4.6 周血淋巴细胞亚群。

　　2.4.7 免疫球蛋白定量。

　　二、可耐受蒽环类或高三尖杉酯碱患者治疗方案的选择(患者年龄小于60岁)

　　(可根据治疗过程中白细胞数量变化适量加用羟基脲、阿糖胞苷等细胞毒药物;诱导治疗过程中白血病高于30´109/L者，可加用阿糖胞苷100mg/天)

　　(一) WBC<10´109/L的患者随机分为第1、2、3三组：

　　1、ATRA+HHT治疗组(研究组)

　　诱导治疗

　　ATRA 30mg/M2/天，口服，连用4-6周

　　HHT 2.5mg/M2/天(ATRA治疗开始第3-5天开始)，静脉滴注连用7天

　　巩固治疗：(每疗程化疗均加用1-2周的ATRA 30mg/ M2/天)

　　I HA方案

　　HHT 2.5mg/M2/天，静脉滴注，第1-6天

　　Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天

　　II HA方案

　　HHT 2.5mg/M2/天，静脉滴注，第1-6天

　　Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天

　　III HA方案

　　HHT 2.5mg/M2/天，静脉滴注，第1-6天

　　Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天

　　2、 ATRA+DNR诱导治疗组(对照组)：

　　诱导治疗

　　ATRA 30mg/ M2/天，口服，连用4-6周

　　DNR 45mg/ M2/天(ATRA治疗开始第3-5天开始)，静脉滴注连用3天(或总量拆分为4-5天应用);或去甲氧柔红霉素(IDA)8mg/ M2/天(ATRA治疗开始第3-5天开始)，静脉滴注连用3天(或总量拆分为4-5天应用)(下述方案中DNR均可以IDA替代)

　　巩固治疗：(每疗程化疗均加用1-2周的ATRA 30mg/m2/天)

　　I DA方案

　　DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第1-3天

　　Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天

　　II DA方案

　　DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第1-3天

　　Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天

　　III MA方案

　　米托蒽醌(Mito) 6-8mg/M2/天， 静脉滴注，第1-3天

　　Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天

　　3、 ATRA+DNR+HHT诱导治疗组(研究组)

　　诱导治疗

　　ATRA 30mg/ M2/天，口服，连用4-6周

　　DNR 45mg/ M2/天(ATRA治疗开始第3-5天开始), 静脉滴注连用3天(或总量拆分为4-5天应用)

　　HHT 2.5mg/ M2/天(ATRA治疗开始第3-5天开始),静脉滴注连用7天

　　巩固治疗

　　I HAD方案

　　HHT 2.5mg/M2/天，静脉滴注，第1-6天

　　DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第1-3天

　　Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天

　　II HA方案

　　HHT 2.5mg/M2/天，静脉滴注，第1-6天

　　Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天

　　III DA方案

　　DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第1-3天

　　Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天

　　(二) WBC³10´109/L的患者为第4组：

　　4.ATRA+AS2O3+DNR(或IDA)诱导缓解组

　　诱导治疗

　　ATRA 30mg/ M2/天 口服 连用4-6周

　　AS2O3 0.15mg/Kg/天 (或10mg/d)，静脉滴注，连用4周

　　DNR 45mg/M2/天(AS2O3治疗后第3-5天开始)，静脉滴注，连用3天(或总量拆分为4-5天应用);或去甲氧柔红霉素(IDA)8mg/ M2/天(ATRA治疗开始第3-5天开始)，静脉滴注连用3天(或总量拆分为4-5天应用)(下述方案中DNR均可以IDA替代)

　　巩固治疗：(每疗程化疗均加用1-2周的ATRA，25mg/ M2/d)

　　I DA方案

　　DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第1-3天

　　Ara-C 1.0g/M2/12H，静脉持续滴注，第1-3天

　　II DA方案

　　DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第1-3天

　　Ara-C 1.0g/M2/12H，静脉持续滴注，第1-3天

　　III MA方案

　　米托蒽醌(Mito) 8mg/M2/天， 静脉滴注，第1-3天

　　Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6

　　(三)维持治疗：四组一致。

　　(1)ATRA 25mg/M2/d， 口服，2周/月，单月用药

　　(2)6-MP 70mg/M2/d(100mg/d) 口服， 1周/月，休2周

　　MTX 20 mg/m2 口服，第8天，休2周

　　(3)每5个月予白血康(复方黄黛片)一周期：6片/次，3次/日，连续1个月。或AS2O3 0.15mg/Kg/天 (或10mg/d)，静脉滴注，连用2周。休两周，查肝功能后重复(1)、(2)，直至达完全缓解后两年结束。

　　三、不可耐受蒽环类、高三尖杉酯碱以及老年患者(年龄大于60岁)

　　(可根据治疗过程中白细胞数量变化适量加用羟基脲、阿糖胞苷等细胞毒药物;诱导治疗过程中白血病高于30´109/L者，可加用阿糖胞苷100mg/天。部分患者视心功能情况可选择联合应用米托蒽醌进行诱导治疗，剂量为6-8mg/M-2/天 ×3天)

　　1、诱导治疗：ATRA+ AS2O3

　　ATRA 25-45mg/M-2/天 ×28-40天

　　AS2O3 10mg/天×28-35天

　　2、缓解后巩固治疗：ATRA+ AS2O3

　　ATRA 25-45mg/ M-2/天×14天/月，共7疗程

　　AS2O3 10mg/d×28天/2月，共4疗程，使用期间同时应用ATRA

　　3、 维持治疗至缓解后2年

　　(1)ATRA 25mg/ M-2/天，口服，2周/月，休2周

　　(2)6-MP 70mg/ M-2/天(100mg/天)，口服1周，休2周MTX 20 mg/ M-2，口服，第8天，休2周

　　四、复发的APL患者：

　　1 、诱导治疗：

　　ATRA+ AS2O3再诱导：ATRA 25-45mg/M-2/天×28-40天， AS2O3 10mg/天×28-35天。

　　2、骨髓缓解后治疗：

　　①融合基因转阴可行自体干细胞移植

　　②融合基因转阴但无移植条件者可应用AT0 10mg/d×28天，共6疗程巩固

　　③融合基因阳性有HLA相合的同胞/无关/单倍体供者，行异基因干细胞移植

　　④融合基因阳性但无移植条件者：

　　A：临床试验

　　B：GO单抗联合化疗

　　C：联合化疗

　　3 、再诱导治疗失败(骨髓未缓解)

　　① 临床试验

　　② GO单抗联合化疗

　　③ 联合化疗

　　④ 异基因造血干细胞移植

　　五、中枢神经白血病(CNSL)的防治：

　　达完全缓解后即应开始中枢神经系统白血病的预防(即行鞘内注射)，共

　　4-6次，在巩固治疗过程中完成。

　　鞘注方案如下：

　　甲氨喋呤(MTX)10mg,

　　Ara-C 50mg，

　　地塞米松(DXM)10mg。

　　六、 诱导以及巩固治疗结束后的随访监测治疗：APL患者完成全部治疗后仍需随访监测3-5年,有条件应行免疫功能监测(包括免疫球蛋白定量、免疫细胞亚群分析)

　　①每月检测外周血细胞计数至3年，每3-6月检测外周血细胞计数至5年。

　　②每3月检测骨髓细胞形态至3年，后每6月一次至5年。

　　③每3月检测融合基因定量至3年，后每6月一 次至5年;若融合基因阴性则继续维持治疗至缓解后2年;若融合基因阳性，则4周内复查，阴性继续维持治疗，若阳性则按照复发治疗。

　　④若融合基因阴性，患者无诱因的出现血细胞减少，应复查骨髓、染色体核型，以除外继发的骨髓增生异常综合征和AML。

　　七、化疗前准备。

　　1、发热患者的化疗前准备：

　　发热患者建议立即进行病原微生物培养并使用抗生素，有明确脏器感染患者应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗生素,同时治疗用药的选择应综合患者病情及抗菌药物特点制定。详情参见血液科患者的抗生素使用原则。

　　2、成分输血：

　　Hb80g/L,PLT20×109/L或有活动性出血，分别输浓缩红细胞和单采血小板，若存在弥散性血管内凝血(DIC)倾向/出凝血检测指标明显异常者，则PLT50×109/L即应输注单采血小板，加强凝血因子补充。有心功能不全者可放宽输血指征。

　　3、肝素及抗纤溶药物的使用：

　　参照出凝血检测结果、临床出血症状可采用小剂量肝素和抗纤溶药物。

　　4、患者及家属签署以下同意书：

　　病重或病危通知书、化疗知情同意书、输血知情同意书、骨穿同意书、腰穿同意书、静脉插管同意书(有条件时)

　　八、化疗中及化疗后治疗。

　　1、感染防治：参见血液科抗生素使用

　　2、脏器功能损伤的相应防治：止吐、保肝、水化、碱化、防治尿酸肾病(别嘌呤醇)、抑酸剂等。

　　3、成分输血: Hb80g/L,PLT20×109/L或有活动性出血，分别输浓缩红细胞和单采血小板，若存在弥散性血管内凝血(DIC)倾向/出凝血检测指标明显异常者，则PLT50×109/L即应输注单采血小板，加强凝血因子补充。有心功能不全者可放宽输血指征。

　　4、造血生长因子:化疗后中性粒细胞绝对值(ANC)≤0.5×109/L，可使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 5μg• Kg-1 • d-1。

　　5、分化综合征的防治：诱导治疗中约 患者出现分化综合征，应及时应用足量糖皮质激素。