EGFR属酪氨酸激酶（tyrosinekinase，TK）家族中的一员，与配体结合后，发生二聚体化而激活(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinase，EGFR-TK)，能使细胞内多个酪氨酸位点发生磷酸化，通过介导细胞内相应的适配器分子与之结合，从而引起下游一系列信号通路的活化，最终调节细胞生长、增殖、分化、粘附和迁移。在肺癌发生过程中，EGFR的突变与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitors，EGFR-TKIs)的敏感性和患者的预后相关。EGFR基因突变类型多种多样，目前已发现的突变点主要位于18～21外显子。突变特点主要表现为：

　　(1)19外显子碱基缺失突变；

　　(2)18外显子突变；

　　(3)20外显子突变或碱基插入突变；

　　(4)21外显子突变。我国以18外显子突变和19外显子缺失多见。大量研究结果表明EGFR突变与多种因素有关，如是否吸烟、性别、肿瘤病理类型和种族等有关。而在东方人中女性、非吸烟、腺癌的患者中变异率高于其他人群。女性、非吸烟、亚裔、腺癌的患者是EGFR-TKIs治疗的优势人群。IPASS研究结果显示EGFR突变与PFS和肿瘤缓解相关。OPTIMAL研究发现在EGFR-TKIs治疗后有EGFR突变型患者与野生型患者相比，有效率高，总生存期(overallsurvival，OS)和无进展生存期(progressfreesurvival，PFS)较长。上述研究结果显示，选择性对EGFR敏感突变的患者行分子靶向治疗，才能使患者在EGFR-TKIs治疗中获益，因此在NSCLC患者在接受靶向药物前须进行EGFR突变检测。

　　mTOR

　　mTOR的分子量为289kDa，是个大的丝苏氨酸激酶，结构在物种间高度保守，mTOR基因敲除后会引发早期胚胎死亡。在正常细胞内mTOR在翻译水平调节蛋白质合成，以应答营养物质、应激和生长因子等信号，控制细胞移动、生长、分裂和凋亡等过程。细胞外信号分子作用于受体酪氨酸激酶后，能激活K-ras和PI3K，并使后者通过下游信号作用于mTOR。在哺乳动物，mTOR信号传递到SGK1或S6K1，并依赖于PI3K/Akt途径。正常细胞中mTOR受到PI3K/Akt信号通路中的调节。Akt活性在很大程度上决定了mTOR的功能是否能够正确执行，磷酸化后的mTOR能活化下游两个底物Raptor和Rictor，这两个底物能进一步对细胞翻译起到调控作用。在mTOR的下游信号中，最为重要的信号位点是4E-BP和p70S6K，4E-BP是真核起始因子4E的结合蛋白，p70S6K是相对分子质量为70kd的S6激酶。mTOR抑制剂与胞内的FKBP12结合后，通过改变mTOR磷酸化状态而抑制蛋白质翻译起始。目前研究发现mTOR抑制剂有较好的抗肿瘤活性，且其毒副作用相对较低，但是单独应用mTOR抑制剂认为只有中度的抗肿瘤活性，因此目前关于这类药物的研究倾向于与其他抗肿瘤药物联合应用。

　　研究发现，EML4-ALK融合基因与EGFR突变极少能共存，大多数出现排斥的特征，EGFR-TKIs耐药可能与EML4-ALK融合基因的存在相关。Koivunen等对83株人NSCLC细胞进行了EML4-ALK融合基因的表达检测，发现只有H2228、DFC1032和H3122细胞株存在EML4-ALK融合基因，且仅有H3122细胞株能被EML4-ALK融合基因抑制剂抑制，使发生细胞凋亡。新的临床试验报道了针对EML4-ALK融合基因抑制剂的Ⅰ期临床研究，结果发现19例晚期肺癌患者中有10例获得了部分缓解。将来为使不同分子生物学亚型患者在靶向治疗中取得更好的疗效，在对肺癌标本进行EGFR基因突变检测的同时，还需对其进行EML4-ALK融合基因的检测。

　　c-MET

　　c-MET基因位于人类染色体7q21-q31，它包含有20个内含子和21个外显子，c-MET基因表达的产物是酪氨酸激酶跨膜受体，它能与肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)结合，并激活下游信号通路。c-Met蛋白和HGF在NSCLC中的表达与分期、侵袭、转移和不良预后等有关，c-Met的扩增还与NSCLCTKI耐药相关。c-Met扩增拷贝数与患者生存期密切相关，扩增拷贝数越多，患者生存期越短，预后越差。Ma等对肺癌组织标本了进行研究，结果发现c-MET在各类肺癌的表达阳性率分别为腺癌67％、鳞癌57％、大细胞癌57％、小细胞癌25％。Boccacio等的研究发现，人类肺癌的发生与c-MET基因的突变或扩增有关，其突变或扩增后可导致肿瘤增殖和抑制凋亡，并参与肿瘤血管生长和远处转移。Bean等研究发现，EGFR-TKI耐药的患者，c-MET基因扩增倍数增加，EGFR-TKI继发耐药后，c-MET可能是的一种新的靶向治疗选择。

　　随着分子生物的的不断进展，EGFR-TIK类药物已确立了在NSCLC靶向治疗中的重要地位；EML4-ALK融合基因、mTOR和c-MET在NSCLC治疗中的作用也日渐突出。未来期待新的临床研究能使靶向治疗取得喜人的结果，为NSCLC患者靶向治疗带来更多的选择。