问18：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能否与其它药物合并使用？ 如何使用？

答：众所周知，目前TKI治疗慢性粒细胞白血病（CML）的疗效极佳，可使绝大部分的患者长期存活。可是，在治疗CML的过程中，患者可能会出现其它疾病，常见的如感冒发烧，也有一些中老年患者出现、或本身就患有如糖尿病、心脏病等慢性疾病，将治疗这些疾病的药物与TKI药物合并使用时，如果过分畏惧药物间的相互作用而不敢给这部分CML患者使用治疗其它疾病的药物，势必会延误患者的治疗，而完全不顾药物之间可能存在的相互作用而随意用药，又可能会导致严重的药物副作用，甚至导致药物无效，进而对患者带来其它危害。武汉协和医院血液内科黎纬明

事实上，只要详细阅读相关药物的说明书，熟悉相关药物相互作用的基本原理，一则可以尽量避免使用有相互作用的药物，改用其他无相互作用的同类药物，另则还可以对TKI药物或合并使用的其它药物进行剂量调整，只要调整得当，是不会影响CML和相关合并症的治疗的。

1. 药物间的相互作用所产生的影响

以下从2个方面介绍药物间的相互作用所产生的影响，一方面是对药物的体内过程产生的影响，另一方面是对患者心脏带来的影响。

A)对药物的体内过程产生的影响

药物的体内过程分为吸收、分布、代谢、排泄四个阶段，其中最主要的影响阶段是吸收和代谢。

TKI药物是口服药物，因此，这类药物从胃肠道吸收进入血液是其发挥作用的第一个关键因素。如果吸收的比例下降，将直接导致药物在体内的血浓度下降，从而引起疗效下降。影响TKI吸收的最关键因素是胃液的酸碱度，而治疗胃病时使用的所有护胃药都会影响胃部的酸碱度。所以，在护胃药与TKI药物合并使用时需要注意这一影响。同时护胃药对不同的TKI影响又各不相同，具体内容将在后面部分进行阐述。

其次是代谢问题。俗话说，是药三分毒，进入人体的药物是通过肝脏进行代谢（也就是常说的解毒）后，再通过肾脏以尿液、或肠道以粪便形式排出体外。而肝脏这个解毒工厂内负责解毒工作的“主力工种”是一种医学上称为肝药酶的小分子：细胞色素P450同工酶（简称CYP450）。负责这个工种的工人的工作效率，也就是这种酶的活性程度，是决定药物失效亦或说快速排出体外的关键。肝脏内负责这个工种的工人很多，有不同代号：如CYP3A4，CYP2D6，CYP2C9，CYP1A2，CYP2A6和CYP2C19等等，不同的“工人”负责不同的药物解毒。

负责解毒TKI药物的“工人”代号是CYP3A4，因此，凡是合并使用会提高CYP3A4解毒功能的药物时，将导致TKI快速失效排出体外，引起CML控制不佳或复发、进展，此时应增加TKI的剂量以保持疗效；相反，如果合并使用会抑制CYP3A4解毒功能的药物时，将降低TKI失效、排出体外的速度，引起药物在体内的蓄积而产生不良反应，此时应该减少TKI的剂量以避免副作用。

还要注意的是，TKI本身就是一种CYP3A4的抑制剂，因此会导致其它通过CYP3A4解毒的药物解毒延缓、在体内蓄积而产生副作用，所以当TKI和CYP3A4负责解毒的其它药物合用时，需要减少其它药物的用量，以避免这些药物的副作用。具体也将在后续部分分别阐述。

B）对心脏带来的影响

服用TKI药物都有引起心脏副作用的可能性，虽然发生率很低（只有1-3%左右），并且不同的TKI药物导致的发生率也不一样，但是心脏副作用一旦发生，常常比较严重，因此需要特别重视。TKI引起的心脏副作用医学上称为QT间期延长。

心脏是保持人体血液正常流动的“电泵”，它将富含氧气和各种营养成分的新鲜血液输送至人体各个组织。QT间期延长可以理解为心脏电泵内电流紊乱，严重时将导致心脏“乱跳”（医学上称为室性心律失常），患者可晕厥甚至猝死。因此，服用TKI的患者应尽量避免使用其它可导致QT间期延长的药物，如果必须合用，应经常进行心电图检查，密切监测QT间期。

2. TKI药物与其它药物的合并使用

目前国内上市的TKI药物主要有伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼，下面将就上述影响按三种药物进行说明。

A）伊马替尼

1、吸收  伊马替尼口服吸收完全且不受食物或同时服用抗酸药物的影响，所以伊马替尼可以和各种护胃药合用，其疗效不受影响。

2、代谢  

1）伊马替尼与CYP3A4诱导剂（如抗痨药利福平，抗癫痫药物卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，其他如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥）合用时，需要增加伊马替尼的剂量。比如与CYP3A4强诱导剂利福平合用时，伊马替尼至少需要增加50%的剂量。

2）伊马替尼与CYP3A4抑制剂（如唑类抗真菌药物酮康唑、伊曲康唑，红霉素类消炎药，克拉霉素，地尔硫卓，维拉帕米，环孢素等）合用时，伊马替尼的血浓度将有所提高，但有临床研究提示，因其浓度提高得不多，一般而言不需要减少伊马替尼的用量。但需要密切观察伊马替尼的相关副作用，一旦出现加重，应按原则进行减量。

3）伊马替尼作为一种CYP3A4的抑制剂，可使下列药物血浆浓度升高：苯二氮卓类药物（包括地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）、氯氮卓、奥沙西泮和三唑仑等），双氢吡啶类降压药（如硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、贝尼地平、拉西地平等），其他钙离子拮抗剂（如地尔硫卓、维拉帕米、加洛帕米等），他汀类降脂药，环孢素，匹莫齐特，华法林等。还有对乙酰氨基酚（也叫扑热息痛，很多感冒药里面含有），均需要慎用。以上药物和伊马替尼合用时，需要特别注意这些药物的相关副作用，一旦出现，应按原则进行减量或停用。

3、应尽量避免与可引起QT间期延长的药物合用，如确需合用，应密切监测心电图。可引起QT间期延长的药物包括：抗心律失常药物：胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔、苄普地尔，抗生素：红霉素、克拉霉素、莫西沙星，抗精神病药物：氟哌啶醇、美沙酮、硫利达嗪、氯氮平和匹莫齐特，抗疟药氯喹、卤泛曲林等。

（注：在三个TKI中，伊马替尼和达沙替尼对QT间期延长的作用较弱，目前尚无引起严重心律失常及相关患者死亡的报道；而尼洛替尼有1-3%心血管事件发生以及个别罕见的相关死亡报道）

B）尼洛替尼

1、吸收  

尼洛替尼口服吸收受抗酸药物的影响较大，所以尼洛替尼和各种护胃药合用时需要特别注意。

护胃药有3种，质子泵抑制剂（如奥美拉唑、兰索拉唑等拉唑类）可以与尼洛替尼合用；H2受体阻断剂（如雷尼替丁、法莫替丁等替丁类药物）可以在服用该类药物10小时后或两小时前服用尼洛替尼；制酸剂（常见的药物为：氢氧化铝、氢氧化镁、胃舒平、胃必治、斯达舒、盖胃平等。内含铝或（及）镁之化合物为主，主要通过中和胃酸发挥药效）可以在服用该类药物两小时前或两小时后服用尼洛替尼。

2、代谢  

1）尼洛替尼与CYP3A4诱导剂（如抗痨药利福平，抗癫痫药物卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，其他如地塞米松、卡他咪嗪、贯叶连翘）合用时，需要增加尼洛替尼的剂量。比如与CYP3A4强诱导剂利福平合用时，尼洛替尼需要增加剂量，具体剂量应根据副作用及疗效逐渐递增。

2）尼洛替尼与CYP3A4抑制剂（如唑类抗真菌药物酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑，红霉素类消炎药，克拉霉素，利托那韦、地尔硫卓，维拉帕米，环孢素等）合用时，尼洛替尼的血浓度将显著提高，有临床研究建议将尼洛替尼的剂量减少至每天400mg。

3）尼洛替尼作为一种CYP3A4的抑制剂，可使下列药物血浆浓度升高：苯二氮卓类药物（包括地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）、氯氮卓、奥沙西泮和三唑仑等），双氢吡啶类降压药（如硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、贝尼地平、拉西地平等），其他钙离子拮抗剂（如地尔硫卓、维拉帕米、加洛帕米等），他汀类降脂药，环孢素，匹莫齐特，华法林等。

以上药物和尼洛替尼合用时，需要特别注意这些药物的相关副作用，一旦出现，应按原则进行减量或停用。但与伊马替尼不同，尼洛替尼与对乙酰氨基酚（很多感冒药里面含有）无相互作用，可以合用。

3、与伊马替尼类似，尼洛替尼更应尽量避免与可引起QT间期延长的药物合用，如确需合用，应密切监测心电图。可引起QT间期延长的药物包括：抗心律失常药物：胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔、苄普地尔，抗生素：红霉素、克拉霉素、莫西沙星，抗精神病药物：氟哌啶醇、美沙酮、硫利达嗪、氯氮平和匹莫齐特，抗疟药氯喹、卤泛曲林等。

C）达沙替尼

1、吸收  

达沙替尼口服吸收受抗酸药物的影响较大，所以达沙替尼和各种护胃药合用时需要特别注意。

3种护胃药中，质子泵抑制剂（如奥美拉唑、兰索拉唑等拉唑类）与达沙替尼是禁止合用的；H2受体阻断剂（如雷尼替丁、法莫替丁等替丁类药物）可以在服用该类药物两小时前服用达沙替尼；制酸剂（常见的药物为：氢氧化铝、氢氧化镁、胃舒平、胃必治、斯达舒、盖胃平等。内含铝或（及）镁之化合物为主，主要通过中和胃酸发挥药效）可以在服用该类药物两小时或两小时后服用达沙替尼。

2、代谢  

1）达沙替尼与CYP3A4诱导剂（如抗痨药利福平，抗癫痫药物卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，其他如地塞米松、含金丝桃素的中草药制剂如圣约翰草）合用时，需要增加达沙替尼的剂量。比如有研究建议当与CYP3A4强诱导剂利福平合用时，达沙替尼每日2次的剂量需要增加至每日三次，同时以20mg为幅度，视患者的耐受性及疗效逐渐递增。

2）达沙替尼与CYP3A4抑制剂（如唑类抗真菌药物酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑，红霉素类消炎药，克拉霉素，利托那韦、泰利霉素、地尔硫卓，维拉帕米，环孢素等）合用时，达沙替尼的血浓度将显著提高，有临床研究建议将达沙替尼的剂量减少至每天20-40mg。

3）达沙替尼作为一种CYP3A4的抑制剂，可使下列药物血浆浓度升高：说明书中列出了辛伐他汀、阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔以及麦角生物碱类药物。但我个人认为，其他经CYP3A4代谢的药物合用时也应特别注意：如苯二氮卓类药物（包括地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）、氯氮卓、奥沙西泮和三唑仑等），双氢吡啶类降压药（如硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、贝尼地平、拉西地平等），其他钙离子拮抗剂（如地尔硫卓、维拉帕米、加洛帕米等），他汀类降脂药，环孢素，华法林等。以上药物和达沙替尼合用时，需要特别注意这些药物的相关副作用，一旦出现，应按原则进行减量或停用。但与伊马替尼不同，达沙替尼与对乙酰氨基酚（很多感冒药里面含有）无相互作用，可以合用。

3、与伊马替尼类似，达沙替尼也应尽量避免与可引起QT间期延长的药物合用，如确需合用，应密切监测心电图。可引起QT间期延长的药物包括：抗心律失常药物：胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔、苄普地尔，抗生素：红霉素、克拉霉素、莫西沙星，抗精神病药物：氟哌啶醇、美沙酮、硫利达嗪、氯氮平和匹莫齐特，抗疟药氯喹、卤泛曲林等。

为方便患者朋友查阅，以下列举出一些常用药物类型，以及它们与不同种类TKI药物合用时的使用原则。

1）常用护胃药药类型：替丁类、拉唑类和制酸剂

TKI药物

护胃药

使用原则

伊马替尼

拉唑类

可以和各种护胃药合用，其疗效不受影响。

替丁类

制酸剂

尼洛替尼

拉唑类

可以合用

替丁类

可在服用该类药物10小时后或两小时前服用尼洛替尼

制酸剂

该类药物与尼洛替尼服用应间隔两小时，服用顺序无要求

达沙替尼

拉唑类

禁止合用

替丁类

可以在服用该类药物两小时前服用达沙替尼

制酸剂

该类药物与达沙替尼服用应间隔两小时，服用顺序无要求

2）与CYP3A4诱导剂或抑制剂合用时的处理原则：

TKI药物

使用原则

CYP3A4诱导剂

如利福平合用

伊马替尼

伊马替尼血药浓度下降50-70%，需增加伊马替尼剂量至少50%

尼洛替尼

尼洛替尼血药浓度下降60-80%，视副作用及疗效逐渐增加尼洛替尼服用剂量

达沙替尼

达沙替尼血药浓度下降80%，需增加达沙替尼服用次数，由2次/日增至3次/日，并视患者的耐受性及疗效逐渐递增剂量，增幅为20mg/次。

CYP3A4抑制剂如酮康唑合用

伊马替尼

伊马替尼血药浓度增高20-40%，一般不需减少伊马替尼的用量。但需密切观察相关副作用，一旦加重，应按原则进行减量

尼洛替尼

尼洛替尼血药浓度增高80-200%，建议减少尼洛替尼服用剂量至每天400mg

达沙替尼

达沙替尼血药浓度增高250-380%，建议减少达沙替尼服用剂量至每天20-40mg

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