华中科技大学同济医学院附属协和医院   邹萍  黎纬明

前言武汉协和医院血液内科黎纬明

慢性髓性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）是一种造血干细胞恶性克隆性疾病。常表现为持续性进行性外周血白细胞计数增高，脾脏明显脾大，甚至巨脾。该病发病率约为十万分之一，其标志性改变为90%以上的患者在受累的细胞系中可找到Ph染色体和bcr/abl融合基因。目前认为，bcr/abl融合基因的编码产物导致酪氨酸激酶（TK）活性失控，诱导细胞恶性转化和增殖是CML的发病机制。第一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼自1998年开始应用并在2001、2002年先后获得FDA、SFDA批准以来，慢性髓性白血病的治疗发生了革命性的变化。

一、伊马替尼400mg每天是目前较为广泛接受的初治慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）的一线治疗选择

在伊马替尼上市后，有多个临床试验探索了初治CML-CP的一线治疗（见表一）。最终直至目前，作为第一个靶向抑制BCR/ABL转录本的酪氨酶激酶抑制剂，伊马替尼每天400mg剂量在多项临床试验中证实可取得几乎100%的血液学反应率，接近90%的细胞遗传学缓解率（CCyR）并可获得较非TKI治疗更高的存活率、更长的存活时间，而无论是增加剂量或合用其他药物均未获得更好疗效，因此伊马替尼400mg每天已确定其一线标准治疗的地位。

表一 近年来关于初治CML-CP一线治疗的主要临床试验及其关键结论

临床试验

主要结论

伊马替尼12月时获得的CCyR

伊马替尼12月时获得的MMR

IRIS[1]

伊马替尼的血液学、细胞遗传学缓解率和分子反应率优于IFN+ara-c治疗。

68%

38%

TOPS[2]

高剂量伊马替尼可获得更快的但不是更高的反应率

66%（400 mg)

70% (800 mg)

40% (400 mg)

46% (800 mg)

ELN/GIMEMA STUDY(仅Sokal高危 CML)[3]

高剂量伊马替尼不能增加高危CML的反应率

58% (400 mg)

64% (800 mg)

36% (400 mg)

43% (800 mg)

GERMAN CML STUDY IV[4，5]

伊马替尼剂量优化可以获得更早和更多的分子反应（增加非-PEG IFN是无用的）

49% (400 mg)

63% (800 mg)

34% (400 mg)

46% (800 mg)

FRENCH SPIRIT[6]

聚乙二醇干扰素与伊马替尼合用可获得更早、更深、更高的分子学反应(增加伊马替尼剂量无用)

58%

38%

ENESTnd[7]

尼罗替尼的细胞遗传学和分子反应率优于伊马替尼

65%

22%

DASISION[8]

达沙替尼的细胞遗传学和分子反应率优于伊马替尼

72%

28%

二、二代TKI能否替代伊马替尼作为初治CML-CP的一线治疗

伊马替尼仍存在耐药、无法耐受和疾病进展等难题，使得近30%的患者无法取得良好疗效。随着二代TKI尼洛替尼和达沙替尼的上市，其药效分别为伊马替尼的30倍和100倍，可克服大部分导致伊马替尼耐药的ABL激酶区突变以及与伊马替尼副作用不同等特点，最早应用于伊马替尼耐药或不耐受患者，取得较好疗效。其后进行的在CML-CP一线使用中（见表一），由于证实可更快获得更高比例的CCyR、MMR以及更深层次的分子学反应，目前在NCCN、ELN等权威指南的一线治疗选择中，二代TKI已与伊马替尼并列其中。其是否可以替代一代药物作为一线治疗的首选是目前CML治疗争论的热点之一。

1、支持二代TKI作为一线治疗的证据

支持其作为一线治疗的证据主要来自两个前瞻性随机对照的多中心临床试验：对比尼罗替尼和伊马替尼的ENESTnd试验与对比达沙替尼和伊马替尼的DASISION试验。均于2012年公布了试验的最新随访数据，获得了较好的疗效。

ENESTnd的研究进行了尼罗替尼 300mg每日两次与伊马替尼400mg每日一次的对比研究，发现尼罗替尼1和2年后的CCyR率显著高于伊马替尼 (80% vs 65%，87% vs 77%)， MMR率：1年时(55% vs 27%)和3年时(73% vs 53%)，以及3年时的MR4.5率(32% vs 15%)，尼罗替尼均明显优于伊马替尼[7,9,10]。

DASISION研究对比了dasatinib 100mg每日一次与伊马替尼400mg每日一次，发现达沙替尼1年而非2年后的CCyR率显著高于伊马替尼(77% vs 66%，85% vs 82%)，MMR率：1年时(46% vs 28%)和3年(68% vs 55%)，以及3年时的MR4.5率(22% vs 12%)，达沙替尼均明显优于伊马替尼[8,11,12]。（见表二）

表二 DAISION与ENESTnd试验的部分关键数据

DASISION

ENESTnd

达沙替尼（100mg每天）

伊马替尼（400mg每天）

尼罗替尼（600mg每天）

伊马替尼（400mg每天）

12个月时CcyR

77%

66%

80%

65%

12个月时MMR

46%

28%

55%

27%

3个月时BCR/ABL≤10%

84%

64%

91%

67%

3年累积MR4.5率

22%

12%

32%

15%

以上述两个临床试验的数据为主，有研究进行了一代与二代药物用于初治CML一线治疗的meta分析[13]，该系统性综述汇集了8个前瞻性随机对照临床试验，共3520例患者，对比了尼罗替尼300mg或400mg每天两次、达沙替尼100mg每天一次与伊马替尼400mg每天一次的疗效，证实在6个月时的CCyR、12个月时的CCyR和MMR以及18个月时的MMR率，二代TKI均显著优于伊马替尼。而两个二代TKI之间则无明显差异，因此，两种二代TKI的选择主要根据其不同的副作用而应用于不同的患者[14]（见表三）。

表三 根据患者常见的并发症选用二代TKI的原则

高血压

严重糖尿病

心血管疾病

肝脏或内分泌疾患

慢性肺病

自身免疫性疾病

达沙替尼

适用

适用

可能适用

适用

不适用

可能适用

尼罗替尼

可能适用

不适用

可能适用

不适用

适用

适用

综上所述，目前已有较多的可靠证据证实二代TKI可取得较一代药物更好的疗效，特别是对于Socal或者Hasford高危、CCA/Ph+患者（公认具有较高的疾病进展率），而对于低危或年轻患者，考虑由于可获得更深的分子学反应，可能可以较一代TKI获得更大停药的机会，也可选用二代TKI[15]。

2、反对二代TKI作为一线治疗的证据

基于ENESTnd与DASISION试验以及相关meta分析，似乎可认为二代TKI可代替一代药物用于初治CML的一线治疗，但目前仍有学者认为该观点仍有待进一步的研究确定，其理由如下：首先目前二代TKI使用最长的数据仅为3年，其疗效优于一代药物的依据为关键时间点取得的标志性疗效，如12个月时的CcyR或3个月时的BCR/ABL≤10%，该疗效与患者的长期存活的相关性确定是基于伊马替尼的IRIS试验，即如在ENESTnd与DASISION试验中证实的二代TKI可获得更深、更快的分子学反应（如3个月时的BCR/ABL≤10%）与更高的8年总体存活率（OS）、无进展存活率（PFS）相关；其次如ENESTnd与DASISION试验中最新的数据说明的，二代TKI的无进展存活率（PFS）仅略为优于伊马替尼，而总体存活率（OS）无明显差异；而3年内，各组患者均有接近30%的比例更换了治疗方法也可对数据产生一定的影响；甚至有学者担心，由于ENESTnd与DASISION试验均由相关制药公司发起、设计、组织实施并参与统计数据，是否会对数据的客观公正性产生影响。

三、结论与建议

综上所述，目前有较多研究证实对于初治CML，一线应用二代较一代TKI可取得更佳的疗效，推断其将最终可提高患者的存活率，延长存活时间，甚至有更多的机会实现停药，可以尽量推荐使用二代TKI。在最新的ELN2013指南中[16]，对于初治CML，应首先根据现有的三种预后积分系统（Socal、Hasford和EUTOS）进行预后积分，对于高危或存在CCA/Ph+的患者因可延缓疾病进展，可首选二代TKI。但至今仍缺乏公认可靠的选择三种一线药物（伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼）的标准，故指南认为临床医生应在考虑患者与CML相关的疾病状态（高危或CCA/Ph+）的同时，也要根据患者的合并症来选用不同的TKI。

笔者认为ELN2013的观点非常客观，对于我国患者亦倾向于二代TKI作为一线治疗的首选似乎获益更多，而确切的证据特别是国人的疗效数据仍待进一步研究获得。在具体选用三种推荐的一线药物时，由于CML的生物学异质性，患者的个体特性、依从性、合并症、个人倾向性、经济承受能力，药物的药理特性甚至不同临床医生的药物使用经验在内均须进行综合考虑。