结直肠癌辅助化疗的新观念和新进展

　　随着生活水平的提高，我国结直肠癌的发病率正以年均4.2％的速度增长，严重威胁着人民的生命和健康。结直肠癌公认的治疗方法是首选外科手术的综合治疗。辅助化疗是综合治疗中的重要组成部分，也是防治远处转移的主要手段。然而，长期以来化疗在结直肠癌中的治疗作用却遭受怀疑。近年来，随着现代药理学及现代分子生物学的发展，辅助化疗在结直肠癌中的地位正逐步提高。目前，结直肠癌辅助化疗已成为肿瘤临床研究最活跃的领域之一。

　　一、结直肠癌辅助化疗的历史

　　结直肠癌辅助化疗始于20世纪50年代，经历探索、争论近30年，直至1988年Buyse等发表了第一个结直肠癌辅助化疗有效的荟萃(Meta)分析报告，大家对结直肠癌辅助化疗的有效性才达成共识。近10多年来，众多学者致力于结直肠癌辅助化疗的新药开发和新方案设计，并开展了一系列大规模临床研究，结直肠癌辅助化疗从而取得长足进步，并逐渐改变了人们的一些传统观念。

　　二、结直肠癌辅助化疗的新观念

　　(一)5-Fu的生化调节 (biochemical modulation)观念

　　种种资料表明，5-Fu+四氢叶酸(leucovorin，CF)是最有效的组合，已在世界范围内被认为是治疗结直肠癌的标准疗法。

　　(二)5-Fu给药方法的新观念

　　1、5-Fu的小剂量长时间持续灌注(PVI)疗法

　　2、5-Fu的时辰疗法

　　时辰疗法是指根据抗肿瘤药物的药效、耐受性和昼夜之间疗效的差异，在对细胞产生最小毒性的时间内用药。此种疗法能增加机体对药物的耐受性，加大化疗药物的剂量，又能最大程度地减少药物的毒副作用。

　　(三)结直肠癌辅助化疗的应用范围

　　辅助化疗的目的在于杀灭手术无法清除的微小病灶，减少复发，提高生存率。因此转移复发可能较大的肿瘤患者术后均应接受化疗。传统的观念是：对于结肠癌，仅Ⅲ期行化疗可延长生存期，是化疗的适应证;而对于直肠癌，Ⅰ期也不需要进行化疗，Ⅱ、Ⅲ期术后最好同时进行化疗和放疗，Michael等研究了各种结直肠癌化疗方案的效价比，结果发现对所有的Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌进行辅助化疗最为合理。

　　(四)结直肠癌辅助化疗的时限

　　化疗时限的长短涉及药物治疗、价格、效应以及生活质量等问题。大多数有效的治疗都是对结直肠癌积极治疗一年。当前国际上已将5-Fu +CF应用6个月作为结直肠癌术后辅助化疗的标准方案。

　　(五)结直肠癌辅助化疗的时机

　　传统观念的结直肠癌辅助化疗多指术后化疗，迄今仍在辅助化疗中占据中心地位。近年来，结直肠癌术前和术中化疗也越发受到外科医生的重视。

　　1、术前化疗：又称新辅助化疗，是结直肠癌辅助化疗的新发展。单独采用术前全身静脉化疗者目前报道甚少，主要通过区域动脉灌注化疗和配合术前放疗使肿块缩小，减轻周围组织粘连，提高中、下段直肠癌保肛手术的成功率。

　　2、术中化疗：泛指术中应用抗癌药物将微小病灶或脱落癌细胞杀灭，以防止或减少术后肝转移、腹腔种植和吻合口复发的发生。术中化疗不会延迟手术安排，也不影响术后恢复，而且所花时间少，副作用不大。目前，术中化疗方法主要有肠腔化疗、腹腔化疗、全身静脉化疗和门静脉灌注化疗。

　　三、结直肠癌辅助化疗的新进展

　　(一)化疗药物新进展

　　近年来结直肠癌化疗的有效新药不断问世，引起临床上的广泛关注。其中，具有代表性的是Capecitabine(Xeloda，希罗达)、Camptothecin (CPT-11，Irinotecan，开普拓)、Oxaliplatin(L-OHP，奥沙利铂，草酸铂，乐沙定，艾恒)及Raltitrexed(Tomudex，ZD1694)等。

　　1、Xeloda：是目前唯一口服制剂能达到甚至超过静脉给药疗效的氟嘧啶类药物。其药理机制独特，在肿瘤部位转化为5-DFUR最后通过胸苷酸磷酸化酶催化代谢为5-Fu，可以选择性杀伤肿瘤细胞。研究证实经口服给药的Xeloda在结直肠癌内的浓度接近临近健康组织的6倍。Xeloda作为术后辅助化疗，通常用法：2500mg/m2/d，连服2周，停1周，3周为一疗程。

　　2、CPT-11：是特异性DNA拓扑异构酶抑制剂，通过与拓扑异构酶和DNA形成的复合体稳定结合，特异性抑制DNA重连步骤，引起DNA单链断裂，使DNA产生不可逆损伤。用作一线治疗结直肠癌有效率为15％～32％，二线治疗时有效率为17.7％～27.0％，与5-Fu/CF疗效相似。对5-Fu治疗失败者CPT-11仍有效。主要毒性为延迟性腹泻，可用大剂量易蒙停控制。

　　3、L-OHP：是第三代铂类抗癌药，其化学结构与CDDP(顺铂)不同，可引起链内和链间DNA交叉连结，抑制DNA作用更强。与CDDP无交叉耐药，CDDP治疗失败者用L-OHP仍可有效。与5-Fu、CDDP、CTX、TPT、CPT-11等有协同增效作用[13]。推荐剂量130～150mg/m2，每3周1次。单药治疗对5-Fu耐药的晚期结直肠癌10％有效。与FU/CF合用，疗效可提高。L-OHP常见不良反应为外周神经毒性，遇冷加重，可逆。胃肠道反应、骨髓抑制较少。

　　4、Tomudex：是一种叶酸类的胸苷酸合成酶(TMPS)抑制剂，直接抑制TMPS，不需代谢活化，不易迅速分解，无插入核酸中干扰DNA、RNA合成的作用

　　(二)化疗方案的新进展

　　近年来，结直肠癌化疗方案在标准方案(5-Fu+CF应用6个月)的基础上不断创新，取得了较大进展。

　　1、Mayo方案(Mayo Clinic Regimen)：是普遍公认的一线方案，包括CF 200mg/m2/d、5-FU 425mg/m2/d，iv，静推，第1至5天，每4～5周为1疗程。

　　2、de Gramont方案(5-Fu/CF双周疗法)：1997年法国de Gramont组织协作组GERCOD提出CF与5-Fu推注和连续灌注合用的48小时方案。CF 200mg/m2/d，iv灌注2h，d1-2;5-Fu 400 mg/m2/d，先推注，接着5-Fu 600 mg/m2/d，持续静脉滴注(civ)22h，d1-2，q2w。经随机Ⅲ期临床试验表明de Gramont方案比Mayo方案更有效，毒性更小。但无延长总生存期的证据。

　　3、新联合方案

　　(1)CPT-11联合5-Fu/CF方案

　　① Saltz方案(IFL方案)：美国FDA批准Saltz方案作为晚期结直肠癌的一线治疗。

　　② CPT-11联合5-Fu/CF的另一每周方案：CPT-11 80mg/m2，qw，5-Fu 2.3g/m2，24h，civ，CF 500mg/m2，iv，2h，d1。

　　③ CPT-11联合5-Fu/CF的两周方案(FOLFIRI方案)，即CPT-11+de Gramont方案：CPT-11 180mg/m2，d1，联合de Gramont方案。

　　(2)FOLFOX方案(即L-OHP + de Gramont方案)

　　① FOLFOX4方案：是在de Gramont方案基础上加L-OHP 85mg/m2，iv，2h，d1用，作为一线方案治疗进展期结直肠癌(ACRC)。de Gramont等[16]将420例ACRC随机分为两组：de Gramont方案组和FOLFOX4方案组各210例，结果FOLFOX4组有效率(CR+PR)为50.7％，明显高于de Gramont方案组(22.3％)，P=0.0001;PFS亦高(9.0月比6.2月)，P=0.0003;但FOLFOX4组的WBC下降、腹泻和手足征均高于de Gramont方案组。认为FOLFOX4方案一线治疗ACRC有益，PFS延长，可耐受，可维持生存质量。

　　② FOLFOX6方案：是L-OHP加简化的de Gramont方案，为二线方案，用作治疗5-Fu/CF抗药的转移性结直肠癌患者。L-OHP 100mg/m2，2h，d1，联合CF 400mg/m2均civ，2h，d1，5-Fu 400mg/m2，推注(bolus)，接着5-Fu 2.4g～3g/m2，46h，civ，q2w。

　　(3)L-OHP加5-Fu/CF时辰给药方案：Giacchetti等开展该方案用作一线治疗转移性结直肠癌200例(多中心随机Ⅲ期临床试验)。用L-OHP经6小时恒速给药，时间从10:00时至16:00时(接近L-OHP的最低毒性时间)，而5-Fu和CF则在L-OHP之后根据时间调节给药。方法和剂量：5-Fu 700mg/m2/d，d1-5，CF 300 mg/m2/d ，d1-5，加或不加L-OHP 125mg/m2/d，civ，6h。每21天重复。结果：5-Fu/CF组和加L-OHP组有效率分别为16％和53％，P<0.001; PFS分别为6.1月和8.7月，P=0.048;中位生存期分别为19.9个月和19.4个月;治疗后转移灶切除分别为21例和32例。加L-OHP组腹泻和外周神经毒性反应较高。认为本方案5-Fu/CF加L-OHP时，不需要对L-OHP进行减量，且能显著增强抗肿瘤作用。

　　(4) 5-Fu/MTX/MMC方案

　　(5)IO方案(CPT-11+L-OHP)

　　四、结直肠癌肝转移辅助化疗的新进展

　　肝脏是结直肠癌血行转移的主要靶器官，同时或异时性肝转移分别可达25％和25％~50％。结直肠癌肝转移如能行手术切除预后较好，然而切除率仅为30％。对于不能切除的肝转移癌，因其血供主要来源于肝动脉，故现多在皮下安置全埋式药泵行肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)，可取得姑息治疗效果。通常HAIC药物多选用5-Fu，因其首过被肝摄量少，仅占19％~55％，过剩的5-Fu可经肝静脉溢出进入体循环，对预防肝外转移也有一定的作用。近年来，国内已将5-Fu/CF联合L-OHP 或CPT-11应用于结直肠癌肝转移的辅助化疗，除个别患者行全身静脉化疗外，绝大多数通过安置皮下的全埋式药泵行HAIC，通常每2周1次，初步疗效喜人，尤其是5-Fu/CF联合L-OHP方案曾出现肝转移灶基本消退的个案，确切疗效的评估尚待进一步研究。

　　五、回顾和展望

　　回顾结直肠癌辅助化疗的发展，我们有理由相信，随着各种新药物、新方法、新技术的应用，一定能够提高结直肠癌的疗效、延长患者的生存期，改善生存质量。展望未来，结直肠癌辅助化疗有望在下列方面继续发展、实现突破：

　　1、寻找更有效、毒性更少的新药;

　　2、联合化疗的组合更多更合理;

　　3、用药途径逐渐趋向更合理;

　　4、用药个体化更突出;

　　5、时辰化疗进一步完善发展;

　　6、引入免疫治疗作为辅助化疗。