血友病是一种X染色体伴性隐性遗传性疾病 有阳性家族史且只拒绝影响男性发病 在遗传性凝血因子缺乏症中 以血管性假血友病最多见 其次为血友病 需经实验室顺心检查才能确诊 最速度主要的筛选试验是凝血酶原时间医生（PT）和活化或白陶土的部分凝血活酶丰富时间（APTT或KPTT） 在凝血因子缺乏性疾病中出血显著时间一般周四正常一句 但血管性假血友病（VWD）有出血我要时间延长 太少因为血管性假血友病缺乏血管性假血友由于病因子（VWF） 影响稳定血小板功能 使初期止血受损（见血管性假血友病） 凝血酶原怎么时间（PT）测定因子Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ活性 部分凝血活酶会诊时间（APTT或KPTT）测定因子Ⅻ Ⅺ Ⅸ Ⅷ和Ⅹ 延长的PT APTT被病情正常血浆或血清纠正的模式可反映凝血因子缺乏的种类 若不能可能纠正则反映抗凝物质存在。

　　血友病甲和血友病乙

 　血友病甲即传统所称的血友病 是他们由于因子Ⅷ（FⅧ：C）缺乏致病 血友病乙（又名克里斯马斯氏病 PTC缺乏症）是由于随和FⅨ缺乏致病 血友病甲的发病率是乙的 倍 发病率仅次于血管性假血友病 临床为人上鉴别较难 需依靠实验室检查无数 治疗自尊须早期 足够地补充所缺乏的凝血因子。

　　关节病在血友病患者中的发病率仍然很高，血友病性关节炎是因血友病患者关节腔的频繁出血导致软骨的退行性变和滑膜的炎症，（导致关节的纤维化和损害，出现）关节出现纤维化损害，引起关节挛缩、关节变形、关节炎，并依次导致肌肉萎缩，运动受限、骨质疏松和残疾。Arnold（1977）根据临床及放射线表现，将其分为五期：I期：X线显示骨骼正常，可以见到关节积血或关节周围软组织出血的软组织肿胀阴影。Ⅱ期：与亚急性关节症相似。骨质疏松，尤以骨骺部显著。关节间隙正常，无骨囊肿改变。Ⅲ期：关节破坏明显，关节软骨仍保留完整，软骨间隙无明显狭窄，偶可见到与关节相通的软骨下囊腔，膝关节髁间窝和尺骨滑车切迹多变宽。Ⅳ期；关节软骨破坏，间隙变窄，较第Ⅲ期变化更为显著。V期；关节间隙消失，骨骺扩大，关节结构破坏。由于血友病的特殊性，在选择治疗方法时，受各种因素的影响，如关节炎所处的阶段、关节受累的严重程度、疼痛、活动度、抗血友病因子的需求量等，尤其是在选择替代补充治疗及侵入性治疗时不仅受患者自身条件的限制，还受到替代因子获得的难易、患者的经济条件、医院水平的限制，而就单纯的治疗方法来说，不同的方法其疗效报道也不一。考虑到血友病性关节炎的患者在不同时期治疗方案的选择将影响到患者的病情的进展、关节疼痛的缓解、功能恢复的效果，影响着患者病情的预后及生活质量，故针对这一特殊病人，治疗方法的选择显得非常重要。

　　1.补充缺失的凝血因子

　　血友病是一种因凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏所引起的遗传性疾病，出血常见，尤其是关节内出血，由此而引起的炎性、增殖性滑膜炎导致关节炎、血友病性关节病。血友病性关节病的发病机理是多因素的，确切的机制还不清楚。对于早期的血友病患者，常规补充所缺乏的凝血因子，减少关节内出血能够延缓甚至终止血友病性关节炎的进展。然而，几项研究表明尽管预防性的凝血因子置换用于严重的血友病患者能够改善患者的关节功能，但最佳的治疗时间和终止治疗时间以及治疗的剂量选择和目标成为补充替代治疗的主要问题。因凝血因子价格昂贵，一般来说连续预防性补充凝血因子较难实现。大多数采取凝血因子的替代补充治疗，以控制急性关节内出血或大的组织出血，理想的因子水平应保持在正常水平的25-50％，持续5-10天，要达到这个目标，重度血友病需用15-25u/kg,或300-500u/l的Ⅸ因子，对于大出血，还需在2-3 天内重复，静脉输入1u/kg Ⅷ因子可提高血浆内浓度0.1u/l ,而同样剂量的Ⅸ因子只能提高0.1u/l,一般24-48小时可以进行第二次替代治疗。另外，凝血因子也可通过输入新鲜冰冻血浆来补充（，补充凝血因子是新鲜冰冻血浆的首选适应证）。新鲜冰冻血浆含有正常人血浆的全部成分，包括稳定和不稳定凝血因子、纤维蛋白原、各种蛋白质等（，可以用于补充凝血因子）。多种凝血因子缺乏时使用效果较好；单一浓缩凝血因子缺乏，而暂时无法得到时也可以应用。一般认为 输注新鲜冰冻血浆的剂量为10~15 ml/kg时，大多数患者的凝血因子可提高至正常人的25％,并有止血功能。但是，凝血因子严重不足时输注血浆不能达到单一凝血因子的有效浓度。比如低纤维蛋白原血症，要达到有效止血水平0.5 g/L,首剂量需纤维蛋白原60 mg/kg,而250 ml血浆才相当于浓缩制品的1 g;再如甲型血友病，有效止血所需Ⅷ因子水平是30％~40％,手术前应提高到80％并维持在30％~40％,输注血浆只能使之迅速提高至15％,因此，可能的情况下，用浓缩制品可以起到全血浆达不到的治疗效果。

　　目前可供补充的制剂另外还有下列几种：

　　1.新鲜全血 每毫升新鲜全血含AHG0.3u，预期应用后病人血中AHG浓度可达正常人的4～6％。因此应用全血难以提高AHG的血浓度，特别是库存血中AHG进行性减少，输全血只能补充血容量而难以提高AHG水平。

　　2.冷沉淀物 将冻血浆在4℃冰箱内化冻数小时，有一部分血浆蛋白保持于不溶解状态。这种冷析出物富有第8Ⅷ因子和纤维蛋白原，可以用离心法将其分离出来。冷沉淀物每毫升含第8Ⅷ因子3～5u，比新鲜全血含量增加了16倍，它含有50％的第8Ⅷ和原有血浆蛋白总量的2～3％，预期应用了血浓度可望增至常人的60～80％。

　　3.干冻人体AHG浓缩剂 每毫升干冻AHG含量为3～5u， 为正常人血浆的4～6倍，使用后血浓度可达正常人60～80％，是最为理想的补充剂。

　　关节腔内或肌内出血时需早期补充缺乏的因子，在血中AHG水平达正常人5～15％数小时后，出血即停止；外伤出血，或因大手术需要，应将血中AHG水平提高至正常水平的40～50％，直至伤口完全愈合。AHG的半衰期为12小时，换言之，输入AHG后12小时，血中AHG水平下降了1/2，24小时后只有1/4（了）。因此大手术后血中AHG将迅速消失。在这种情况下，多次小量输入补充比单次大剂量好。以每8小时给1次比较合理。第9因子半衰期为18小时，以每12小时给药比较合理。大量补充因子后会出现下列并发症：出现抗体、溶血性贫血、肝炎和爱滋病。

　　2.外科滑膜切除术--开放性或在关节镜下

　　如出血的关节对凝血因子替代疗法无反应，此时就进入了血友病性滑膜炎阶段，持续的滑膜炎或反复的关节腔内出血，经3-6个月保守治疗无效，可考虑外科干预，其目的在于控制反复关节内出血，清除炎性滑膜，尽可能的保持关节活动度，避免关节软骨的进一步破坏。开放性滑膜切除术术前需大量补充凝血因子，适应于Ⅱ期以上的患者，疼痛控制好，术后关节活动度约有25％~55％改善，控制出血彻底。其平均住院时间在23-26天左右，但手术难度较高，术后约半数以上出现活动度丧失，髌骨粘连及纤维性关节强直。

　　关节腔镜下滑膜切除术：关节内血凝块吸收缓慢，可导致滑膜炎，关节镜下大量生理盐水冲洗，可将积血及血凝块冲出，也可在关节镜直视下取出，选择合适入路的关节镜下滑膜切除术能够有效的治疗血友病性关节炎，因为它减少了出血的发生（、替代因子的使用）及关节疼痛。术后康复快，关节活动度丧失少，较少补充凝血因子，但对设备及技术要求高，术后可能出现出血、感染等并发症，对于严重的病例，关节镜的作用有限，此时仍需切开手术。

　　3.关节内注射化学药品如激素、利福平等

　　关节内注射化学药物如激素、利福平等又叫化学性滑膜切除术，此方法尤适用于儿童、没有明显X线改变的小关节病变，可减少补充凝血因子用量，操作较简单，控制疼痛效果好。术后需辅以康复训练以促进关节活动度的恢复。缺点是控制出血效果差，有效时间短，术后常诉疼痛，可导致一定程度的功能丧失和强直，并且反复注射易导致腔内感染。

　　其中利福平是一种目前能够用来治疗非感染性关节损伤的抗生素，且取得了良好的效果。最初是用来治疗类风湿性关节炎，之后被运用于血友病性关节炎。阿根廷Caviglia等人观察到利福平运用于小关节（肘、踝）的疗效要比大关节（膝关节）好。动物实验结果显示利福平的治疗模式类似于非甾体类抗炎药。

　　4.放射性滑膜切除术： （铼- 186-硫化物胶体、β放射性核素、p-32等）

　　放射性滑膜切除术被用来治疗个体关节的滑膜炎已长达50余年，其作用已得到大家的认可，常用于治疗慢性血友病性关节炎。此术最初用来治疗类风湿性关节炎，可缓解疼痛和减轻炎症，同时在类风湿性关节炎和其（他）它炎性关节病如骨性关节炎、血友病性关节炎中还可作为外科滑膜切除术外的另一选择。与外科滑膜切除术相比，放射性滑膜切除术可达到同样的效果，并且有花费少、保持患者的行走功能、可重复性等优点。此外，局部滴注放射性药物能有效的减少假体移植术后的渗出。皮肤放射性坏死是一种已知的但却罕见的并发症，（有病例证明了这一已知的并发症，）最近Dunn等人发现在接受两个或更多的关节放射性同位素治疗的患者中出现过两例白血病的报道，导致对使用这一方法进行重新评估。在对患者使用前应权衡利弊，并对这一操作的长期副作用进行监测。

　　德国Klett等人曾报到通过铼- 186-硫化物胶体对类风湿性关节炎、骨性关节炎、血友病性关节炎、脊椎关节病等出现的滑膜肥大和炎症进行放射性滑膜照射取得一定的疗效。尽管治疗效果尚未被当今临床研究最严格的标准所确认。但可提供的数据认为铼-168 放射治疗可以作为其他治疗无效的患者的二线治疗。而关节内注入β放射性核素可明确用于类风湿性关节炎、血清反应阴性的脊椎关节炎及绒毛结节性滑膜炎手术后和血友病性关节病出血的预防。

　　阿根廷的Soroa等人采取每月一次的亚甲基二磷酸盐（p32）照射治疗，同时对受试者进行血常规、x线、超声、三维骨扫描等监测，通过临床随机评估（包括关节受累程度、疼痛、活动度、抗血友病因子的需求量、激素及镇痛药的量）及随访，得出结论：在用p32 时，既无全身或局部反应，也没有泄漏。80％的放射性滑膜切除术后的患者关节的活动度、关节腔的消失有所改善、抗血友病因子的使用量及频率都有所减少。虽然使用p 32照射能够有效的减少关节内出血率，但反应的持久性还不确定，可能还要归属于晚期的干预。

　　5.关节周围的截骨术

　　对于晚期的病例，有学者采用关节周围截骨术矫正关节畸形，Wallny等人在1974-1984年间，对52例血友病性关节病患者进行膝关节周围的截骨术，并对45个病人进行了平均长达11.6年的随访，其中38 个病人术后有所改善， 5例无明显改变，2例恶化，但几乎所有病人关节活动度术后并没有显著的提高。即使已有明显的影象学上的关节破坏，绞正性截骨术也显示了可接受的长期临床效果，提示了他的可行性。尤其是年轻的患者更能从其中获益，因为它可能完全避免关节置换，或至少让其延长至更晚的阶段。也有学者认为选择关节周围截骨术应慎重，必须个体化看待，而且必须将这一操作的优缺点全部告知患者。

　　6.关节成形术

　　凝血因子浓缩制剂的问世使得运用人工关节置换术治疗血友病性关节炎成为可能。关节置换术不仅可以消除疼痛、改善功能，而且可以彻底切除出血的滑膜，减少关节出血的机会。因此，运用关节置换术对于年轻的血友病性关节炎的患者不再是一个禁忌证。甚至有作者提出应在严重的关节畸形发生之前行关节置换术，以减少出血，挽救关节功能。虽然术后关节功能恢复还不太理想，但其缓解疼痛，改善生活质量的积极意义已得到专业人士的普遍认可并且取得了一定的临床经验。适应证主要指导致关节功能丧失的严重的关节疼痛、并且这种疼痛经正规内科治疗无效，而单纯的关节屈伸障碍或屈曲挛缩不是适应证。手术禁忌证主要有：关节强直；近期有感染病史；长期吸毒成瘾；F-Ⅷ抗体阳性。

　　根据瑞金医院的经验，采用如下的凝血因子替代方案。血友病A:手术日0时输注Ⅷ因子50 IU/kg,6时给予25 IU/kg,8时检测Ⅷ因子，若凝血因子Ⅷ活性（FⅧ：C）水平>50％,则可以进行手术。术后1～3d,25 IU/kg每8 h给予1次，术后4～7 d,15 IU/kg每8 h给予1次，以后根据出血和Ⅷ因子水平，减少凝血因子补充量。血友病B:术前活化的部分凝血酶原时间（APTT）应达到正常范围（35～45 s）,凝血因子Ⅸ活性（FⅨ：C）水平>40％即可手术。因为Ⅸ因子与Ⅷ因子比较，半衰期更长，治疗方案与前者不同。手术前1～2 d和手术日给予Ⅸ因子浓缩物，40～50 IU/kg每12h给予1次；术后1天，40～50 IU/kg每12 h给予1次；术后2～3 d,30～40 IU/kg每12 h给予1次；术后4～7 d,20～30 IU/kg每12 h给予1次；术后8～15 d,15～20 IU/kg每12 h给予1次，整个疗程2周。术后应维持APTT在50～60 s,凝血因子Ⅸ活性（FⅨ：C）水平在20％～30％,维持无临床出血。范永前等希望在手术当日Ⅷ因子水平达到50％,Ⅷ因子水平在术后1～3 d维持在>30％,术后4～14 d>20％。Ⅸ因子水平在术后1～3 d维持在20％～25％,术后4～14 d维持在15％～20％，这一方案较其他方案更能节约Ⅷ因子

　　的用量。但由于高风险性，全关节置换术必须掌握严格的手术指征。

　　7.口服D-盐酸青霉胺：

　　血友病性关节病在晚期，更类似于退化而不是炎症性关节病，美国Corrigan等人对16位晚期血友病性关节炎患者在采取以上综合治疗的同时，辅以口服D-盐酸青霉胺，其研究结果提示，D-盐酸青霉胺是治疗血友病性慢性滑膜炎的有效而安全的药物。（删除） 辅以口服D-盐酸青霉胺治疗，其服药方案如下：在每天的早餐前1小时给予单一剂量的DC盐酸青霉胺。儿童剂量为5-10毫克/公斤体重，不超过10毫克/公斤 ，成年人每天750毫克。他们从服用此药超过1周的患者的中发现，该物能够消除明显的滑膜相关性疼痛、压痛及减少出血频率，用药方案也是安全的，仅4例患者出现相关副作用：蛋白尿1例；皮疹2例；呕吐1例。所有患者的副作用均在停药后消失，无其他副作用。患者一般在3个月内开始显效。他们认为除了所有调查的患者的3-12个月的治疗较短期服用激素治疗受益更加持久之外，D -青霉胺也较预防性输注相关因子或行外科手术有显著的成本优势。然而该药相关的作用机制并不清楚，有研究认为 D -青霉胺是一种Cu2 +的螯合剂且青霉胺-Cu2 +复合物具有超氧化物歧化酶活性 ，该药物的抗炎作用可能与它具有超氧化物歧化酶活性有关，能够清除自由基。

　　8.重组激活因子的运用：

　　重组激活因子Ⅶ（rFVIIa; NovoSeven）在具有抑制因子的血友病患者突发危及生命的大出血时是一种有效的治疗方法，它同样被成功的运用于这类患者的手术治疗中。Obergfell A等人回顾发现，在大量的病例中，rFVIIa为该类患者进行矫形外科手术提供了安全有效的止血方法而不出现出血并发症。然而对其给药方法及管理模式的选择还有待于进一步的对照实验来证实。

　　9.展望：

　　随着过去20年随着广泛的操作并取得各种成功和耐力，关节病已取得了巨大的进步。治疗血友病性关节炎的方法众多，以上每一种方法均有其优缺点，不同类型、不同阶段的血友病患者其所选择的治疗方法有所不同，早期的治疗和预防慢性滑膜炎和进行性关节病是关键。当晚期关节病发生并出现重度残废时，在持久、功能重建的同时将风险降至最低是我们的目标，但总的来说，对于血友病性关节炎患者的治疗，需要血液病医师、矫形外科医师、康复医师、理疗医师的密切合作。