克罗恩病的中西医治疗进展

　　克罗恩病(Crohn disease，CD)是一种病因未明的慢性消化道炎性肉芽肿性疾病，可累及胃肠道任何部位，多见于末端回肠和右半结肠;临床表现以腹痛、腹泻、体质量下降、瘘管、肠梗阻为特点。CD以肠壁穿透性炎症细胞浸润、裂隙样溃疡伴有非干酪样肉芽肿形成为病理学特征改变，病程初期多以炎性反应表现为主，而在其反复发作和缓解的病程进展中，可逐渐出现穿孔、肠道狭窄、梗阻、瘘管形成等并发症。

　　主要治疗原则是控制活动期病情、防治并发症、提高生活质量。随着对CD发病机制的深入研究和新药物的研究，CD的治疗有了不少进步。本文主要介绍近年来克罗恩病的治疗进展。

　　1、一般治疗和饮食治疗

　　戒烟是极重要的措施之一。强调饮食调理和营养补充，高营养,低渣或无渣饮食、叶酸、维生素B2等多种维生素及微量元素的补充。研究表明应用要素膳食(完全胃肠内营养)，给患者补充营养同时，还能控制病变的活动性，特别适用于无局部并发症的小肠CD。

　　完全胃肠外营养仅用于严重营养不良、肠瘘及短肠综合征者，应用时间不宜太长。近年来的研究表明，全胃肠外营养和肠道内要素饮食不仅可增加机体营养的摄入，改善营养状态，还可使肠腔抗原负荷下降，减轻炎症反应，同时提高全身营养状况，有助于病变的恢复。

　　强调做食物过敏原实验。最近的临床检查表明，很多患者对鱼虾蟹并不过敏，对淀粉类的食物反而过敏。所以做食物过敏源试验非常重要。

　　2、水杨酸制剂

　　水杨酸制剂作为治疗轻、中度CD患者传统的一线药物，具有较为悠久的历史，主要包括柳氮磺吡啶(SASP)和5-氨基水杨酸或美沙拉嗪(5-ASA)。SASP中作为载体的SP产生不良反应，包括恶心、呕吐、头痛、支气管痉挛、皮疹、肝、肾功能损伤、白细胞减少、溶血性贫血、周围神经病等。

　　目前有新开发出的5-ASA控释制剂，如美沙拉嗪，在回肠末端和结肠定位释放药物分子，适用于轻度回结肠型患者及CD缓解期的维持治疗。5-ASA药物对缓解期维持疗效不肯定。

　　3、糖皮质激素

　　糖皮质激素对控制病情活动有较好疗效，但不能用于维持治疗，多用于各型中、重度患者，以及对氨基水杨酸制剂无效的轻、中度患者，主要包括传统糖皮质激素(如泼尼松、氢化可的松)和新型糖皮质激素(布地奈德)。

　　传统糖皮质激素是诱导中、重度CD缓解的首选药物，60％～80％的患者在使用泼尼松后10～14d开始显效，但是在长期服用过程中，会出现肾上腺皮质功能不全、骨质疏松症、高血压、糖尿病、消化性溃疡、感染、精神障碍等严重并发症。

　　为了减少不良反应发生，研究人员开发出生物活性高、受体亲和力强，吸收后能够在肝脏迅速代谢，几乎不进入大循环的新型糖皮质激素，布地奈德缓释片便是其中的典型代表。该药在回肠末端、升结肠缓慢释放，由于90％的药物成分经肝脏代谢，因此全身不良反应明显降低。强的松对CD的疗效强于布地奈德，但布地奈德不良反应发生率明显低于强的松。激素的使用一般采用逐渐撤减方案，同时要根据患者对于治疗的反应合理调整激素的减量速度，而对于部分患者在治疗过程中表现为病情反复、激素无效或者依赖，还可考虑适当加用免疫抑制剂进行联合治疗。糖皮质激素(包括布地奈德)亦因诱发多种不良反应不推荐维持期治疗。

　　4、免疫抑制剂

　　免疫抑制剂多适用于难治、激素治疗无效或依赖、或伴有复发性瘘管患者，常见免疫抑制剂包括：硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)及甲氨蝶呤(MTX)等，其通过阻断淋巴细胞增殖、激活及反应细胞机制，抑制趋化中性粒细胞发生作用。AZA进入人体后转化为6-MP从而发挥其免疫抑制作用，亦可直接应用6-MP，因其起效缓慢，主要用于维持缓解，如应用于活动性CD患者时常与糖皮质激素联用来提高疗效。

　　MTX为叶酸合成抑制剂，能够有效控制活动期CD患者病情，并能预防缓解期复发，可用于糖皮质激素依赖或者无效者的治疗，也可用于对嘌呤类似物抵抗的CD患者。免疫抑制剂易产生消化系统不良反应(包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、口角炎、消化不良等)、肝损伤、骨髓抑制、骨骼疼痛等不良反应，使用时必须定期复查血常规、肝功能。部分患者因为副作用大，无法耐受。

　　5、生物制剂

　　随着对CD发病机制的深入研究，临床治疗用药的选择也发生了新的转变，从传统的抗炎药物，逐步过渡到使用生物制剂。目前，临床上用于治疗CD的抗肿瘤坏死因子制剂主要有下面几种：英夫利昔单抗(Infliximab，IFX)，阿达木单抗(Adalimumab，ADA)、妥珠单抗(Certolizumabpegol)，那他珠单抗(Natalizumab)等。

　　IFX是一种小鼠抗人TNF-α嵌合型IgG1抗体，其疗效无剂量效应，是目前疗效较为确切、应用较为广泛的抗TNF-α抗体。Akobeng等通过临床研究证实，IFX对活动性中、重度，或伴有瘘管，或传统药物治疗无效患者显示有良好疗效。但是使用IFX后会增加感染发生率，尤其是联合使用免疫抑制剂者，同时由于IFX本身存在免疫原性，在治疗过程中可能出现输液反应、超敏反应，因此，肺炎、肺结核、肠梗阻、视神经炎等患者禁用。

　　虽然生物制剂的早期介入对病程改变有积极影响，但经典的免疫抑制剂治疗在长期维持缓解中的作用依然无可替代，许多专家基于IFX与免疫抑制剂联合应用治疗CD取得的临床研究结果，提倡应在中、重度CD患者的早期治疗中将抗TNF单克隆抗体与免疫抑制剂联合应用，以此来增强疗效。

　　目前虽然没有临床对比试验将多种抗TNF制剂进行比较，但多种生物制剂似乎对缓解期的维持有着相等的疗效。但是，IFX上市时间最长，具有较多的治疗CD临床研究数据和应用经验[11]。

　　6、抗菌药物和益生菌

　　微生物感染被认为是CD发生的潜在因素，对于并发感染、重症患者以及伴有腹腔、肠间、肛周脓肿、瘘管等并发症的CD患者，应积极采取抗菌治疗。临床最常用的是甲硝唑和喹诺酮类药物(环丙沙星)，前者可抑制肠内厌氧菌的生长，并且具有免疫抑制、影响白细胞趋化的作用，对肛周病变具有良好的效果;而环丙沙星对瘘有效。

　　因两者长期服用不良反应较多，因此临床上一般与其他治疗药物联合短期使用。并发严重感染时，应根据药物过敏试验，选择合适的抗生素，往往是高级广谱抗菌药物，如美罗培兰，利奈唑胺等等。值得一提的是，甲硝唑被认为具有免疫调节作用。

　　CD患者肠道内有害菌繁殖过量导致菌群失调，而益生菌定植于人体肠道，可通过竞争性排斥杂菌，调整微生态失调，防治腹泻，部分代谢产物还可刺激机体的非特异性免疫功能，增强人体免疫力，对维持CD缓解期起到协同作用，多用于CD缓解期的维持治疗。有作者认为营养支持和益生菌对维持期复发无效果。

　　7、中医中药

　　中医对于本病的基础研究较少。古代中医虽无克罗恩病的病名记载,但对本病类似症状的治疗有丰富的论述，对其病因病机有较为充分的认识。汪机《外科理例》中“天枢隐隐痛,大肠疽;其上肉微起,大肠痈”。《奇效良方・泄泻门》:“泄者,泄露之义,时时溏泄,或作劳愈;泻者,一时水去如注泄。”

　　《金匮要略》总结的“肠痈者,少腹肿痞,按之即痛如淋,小便自调,时时发热自汗出,复恶寒,其脉迟紧者,脓未成,可下之,当有血;脉洪数,脓已成”。《医门初要・卷中》:“肛门四周红肿作痛……一处脓出者为肛痈。”另外古代医书中还常有“交肠”一病,谓之大小便易位而出,等等。因此,根据其证候表现可分属“腹痛”、“泄泻”、“肠痈”、“便血”、“肛瘘”等范畴。重症难治性CD患者常常同时兼具腹痛，泄泻，肠痈，便血和肛瘘。

　　中医认为本病的发生多由于感受外邪、饮食不节、情志失调以及脏腑亏虚所致。多为虚实夹杂，且挟有兼证或合证，而气血壅滞、湿邪内蕴、脾肾亏虚是CD发病的关键所在。

　　脏腑亏虚以脾虚为主。脾气受损,湿从内生,湿滞日久,多从热化,湿热薰蒸,壅滞肠间,传导失司,与气血相搏结,损伤血络,气凝血滞,血败肉腐,内溃成疡。日久亦可波及于肾,脾肾两虚,正虚邪恋,缠绵难愈。因此,湿邪内蕴,气血壅滞,脾虚,乃本病发病的关键所在。其中湿邪内蕴为其标实,脾虚为其本虚,二者互为因果关系,也就是湿邪内蕴日久,损伤脾胃，反过来,脾虚运化失职,湿从内生,形成恶性循环。

　　正如《外科正宗》中所云“肠痈者,皆湿热瘀血流于小肠而成也”,“疮全赖脾土”等。因此，我们认为CD 腹痛，泄泻，便血，肛瘘的病因则主要是以脾胃的病变为中心,脾胃升降反作,清浊相混,清气在下则为飧泻,土虚木乘则为腹痛。

　　“不通”亦是本病的病机关键,寒、热、湿、食、气、血等阻滞胃肠,耗伤脾胃,不通则痛,日久则变生积聚、肠痈等疾患。所以治疗当以健脾益气培土为主，辅以化脓，祛湿，行气活血。主方：补中益气汤加减。

　　补中益气汤出自金元四大家之一李东垣的代表作《脾胃论》，至今应用已有近千年的历史，是中医十大名方之一。由黄芪，人参，白术，炙甘草，当归，陈皮，升麻，柴胡组成。黄芪益气为君，炙甘草、人参、白术健脾益气为臣，当归补血活血、陈皮理气化痰，升麻、柴胡升举阳气。全方共奏升阳举陷，健脾益气，活血理气之功。

　　中国中西医结合学会消化专业委员会诊治方案将溃疡性结肠炎分为6个证型 ，包括大肠湿热证，脾气虚弱证，脾肾阳虚证，肝郁脾虚证，阴血亏虚证，脾寒肠热证等。临床可以参考上述分型，选取相应地治则治法。

　　小结：

　　在CD治疗上，规范合理用药方法是对CD患者最直接且有效的手段。因CD病变可呈进行性发展或反复急性发作，很多病人重复两次或以上的手术，而且多次手术所带来的康复影响较大，常常易发生短肠综合征等后遗症。CD是肠道肿瘤癌前病变最主要的病因，比一般肠道瘤性息肉癌变概率都高出好几倍，尤其多见于长期伴随CD的患者，应提高警惕并作必要的检查，以便及时得到合理的治疗处理。

　　在所有的治疗方法中，CD治疗的目的是控制病情活动，缓解症状及防治并发症。治疗药物的选择应根据其发病部位、活动性、病程及有无并发症而定，并根据患者既往用药史、不良反应情况及有无肠外表现等制订个体化治疗方案。

　　近年来，CD的治疗正在从传统药物治疗逐渐向免疫调节生物治疗转变。在选用各种药物治疗时需注意药物毒副作用。中医药在CD病情控制，缓解期维持治疗，促进机体恢复等方面亦起了很大作用。