非小细胞和小细胞肺癌的诊断与治疗最新指南ACCP第三版

　　肺癌相关的死亡已经超过了后续四种恶性肿瘤死亡率的总和。多年来，对于肺癌的治疗人们多持悲观态度，但越来越多的进展与发现已经将肺癌，尤其是非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)的治疗带入了一个新的领域。CHEST杂志发表了第三版基于循证医学的ACCP指南――肺癌的诊断和治疗。在这里我们将肺癌的治疗作为一个专题进行了系统的分析与归纳。

　　I期及II期NSCLC的治疗

　　对于I期及II期NSCLC的治疗，手术切除仍为最基本的治疗手段，但对于该部分患者的处理模式正经历着非常多的变化。由于CT扫描技术的更广泛应用，更早分期的肺癌甚至于很小的磨玻璃结节得以被发现，肺段切除技术及立体定向放射技术逐步被应用到了早期肺癌的治疗当中。

　　对于临床诊断I期及II期的NSCLC患者，无手术禁忌征的，首先推荐行手术治疗(证据级别：1B);经由胸外科肿瘤医师或多学科综合团队对患者病情进行评估后，可考虑使用非手术治疗(如射频消融或立体定向放射治疗)(证据级别：2C)。

　　临床诊断I期的NSCLC的患者，胸腔镜下微创切除可能优于开胸肺切除术(证据级别：2C)。无论是I期还是II期的NSCLC患者，手术过程中系统的纵膈淋巴结的取样及剥离优于淋巴结选择性取样或不取样(证据级别：1B)。I期NSCLC患者，若术中对于肺门及纵膈淋巴结进行取样检测均未提示转移，那么进一步的纵膈淋巴结清扫并不能改善患者生存(证据级别：2A)。但对于II期NSCLC患者进行开胸手术过程中，应选择系统的淋巴结清扫，而非单纯的淋巴结取样检测(证据级别：2B)。肿瘤病变位于肺门处，若可能实现完全切除，则可选择袖状切除，并非必须进行全肺切除(证据级别：2C)。

　　临床诊断I期或II期NSCLC，进行手术切除时，推荐行肺叶切除术，而非肺段切除(证据级别：1B)。I期NSCLC患者，因肺功能较差或合并其他疾病，不能耐受肺叶切除术的情况下，性肺段切除术优于非手术治疗(证据级别：1B)。而在肺段切除过程中，对于<2cm的肿块，切缘距离肿瘤灶应超过肿瘤最大径;而对于>2cm的肿块，则切缘应距离肿瘤灶至少2cm，从而最大程度地减少切缘阳性及局部复发的可能性(证据级别：1C)。在患者围手术期死亡风险明显增加的情况下，应行肺段切除而非肺叶切除术(证据级别：2C)。对于临床诊断I期，病变≤2cm的磨玻璃结节影，亦可考虑行肺段切除术(证据级别：2C)。

　　临床诊断I期的但不能耐受手术的NSCLC患者，立体定向放射治疗或者楔形切除术均优于不手术者(证据级别：2C)。

　　术后分期为IA或IB的NSCLC患者，可不进行术后辅助化疗(证据级别：1B)。术后分期为IIA或IIB(N1)的NSCLC患者，PS评分良好的，术后需进行铂类为基础的联合化疗(证据级别：1A)。

　　III期NSCLC的治疗

　　III期NSCLC患者为一个异质群体，部分表现为肿瘤病变本身可切除但同时存在有隐匿的微小结节，也可表现为不可切除的大量结节病变。

　　对于浸润的III期NSCLC(N2，3)，PS评分0-1分的，需以疾病治愈为目的选择治疗手段，单纯的放射治疗并不推荐(证据级别：1A)，需联合应用铂类为基础的联合化疗及放射治疗(60-66Gy)(证据级别：1A)，若患者体重下降并不明显，应选择同步放化疗，而非放化疗序贯治疗(证据级别：1A)。对于浸润的III期NSCLC(N2，3)，经过同步放化疗治疗获得完全缓解的，我们并不推荐进行预防性的头颅照射(证据级别：2C)。

　　对于浸润的III期NSCLC(N2，3)，PS评分2分，并有明显体重下降(下降超过10％)，仍可考虑给予同步放化疗，但同时需充分评估患者进行同步放化疗的利弊关系(证据级别：2C)。若PS评分3-4分，或者有并存疾病，或者疾病本身过于严重，而不能进行以治愈为目的的治疗，推荐使用姑息放疗。放疗剂量和形式的选择应根据医师的判断及患者的需求进行选择(证据级别：1C)。

　　对于具有孤立的N2淋巴结转移的患者，术前分期为IIIA，推荐由多学科综合团队来制定患者的治疗方案(证据级别：1C)，推荐选择同步放化疗或者诱导化疗联合手术治疗，而非单独的手术治疗或放射治疗(证据级别：1A)，一般不推荐优先选择手术治疗联合术后辅助化疗(证据级别：1C)。

　　对于选择手术切除的III期NSCLC患者，需进行系统的纵膈淋巴结取样及清扫(证据级别：1B)，若术中发现潜藏的N2淋巴结转移，完整的淋巴结及原发肿瘤的切除仍是可行的，应当完成已开始实施的肺切除及淋巴结清扫术(证据级别：2C)。对于已经切除的NSCLC，出现潜藏的N2淋巴结转移(IIIA期)，PS评分良好的，推荐使用铂类为基础的联合辅助化疗(证据级别：1A)。

　　R0切除的NSCLC患者，发现存在潜藏的N2淋巴结转移，若高度怀疑为局部复发的情况下可使用序贯的辅助放射治疗(证据级别：2C)，术中发现有潜藏的N2淋巴结转移(IIIA)的患者，若未能完全切除(R1，2)，术后推荐进行同步的辅助放化疗(证据级别：2C)

　　IV期NSCLC的治疗

　　据估计，约40％的肺癌患者诊断明确时属于Ⅳ期。随着新临床试验结果的不断发表，2013年《指南》对IV期NSCLC的治疗提出了以下建议：

　　根据患者PS评分以及其组织学类型选择相应的治疗方案，对于PS评分好(0-1)IV期NSCLC，推荐以铂类为基础的两药联合化疗，因为其在提高生存、预后及生活质量上优于最佳支持治疗(证据级别：1A)，并且推荐早期进行姑息性治疗，可提高生活质量及生存期(证据级别：2B)，但不推荐添加第三种细胞毒性化疗药物，因为其不但不能带来生存益处，而且可能有害(证据级别：1A)。

　　对于IV期非鳞NSCLC，若患者无咯血及脑转移，贝伐单抗联合卡铂、紫杉醇可改善生存，可考虑作为这些患者的一种治疗选择(证据级别：1A)。若患者存在脑转移，并且经过治疗后其脑转移病灶稳定，一线应用贝伐珠单抗联合含铂化疗方案是安全的(证据级别：2B)。

　　对于IV期非鳞NSCLC，四周期培美曲塞联合铂类治疗疾病稳定，推荐培美曲塞维持治疗(证据级别：2B)，若四周期含铂两药化疗未使用培美曲塞，并且疾病稳定，依然推荐培美曲塞维持治疗(证据级别：2B)。四个周期含铂两药化疗方案结束后疾病稳定者，也推荐厄洛替尼维持治疗(证据级别：2B)。

　　对于表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的IV期NSCLC，一线给予EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼)治疗较一线含铂两药化疗，其治疗反应、PFS更具优势，并且毒性反应更低(证据级别：1A)。

　　对于IV期NSCLC患者，除培美曲塞外，不推荐更换药物维持治疗，因为更换药物不能延长其OS(证据级别：1B)。除临床试验外，不推荐应用西妥昔单抗联合化疗(证据级别：2B)。

　　对于PS评分好(0-2分)的IV期NSCLC的二、三线治疗，二线治疗推荐厄洛替尼或多西他赛(或单药化疗，如培美曲塞)(证据级别：1A)。三线治疗推荐厄洛替尼，因为其相对最佳支持治疗可提高患者生存(证据级别：1B)。

　　对老年(70~79岁)IV期NSCLC，若患者PS评分好且无明显合并症，推荐两药联合化疗(卡铂每月应用，紫杉醇每周应用)(证据级别：1A)。

　　对于PS评分2分(肿瘤所致)的IV期NSCLC患者，推荐两药化疗方案(证据级别：2B)。对于2分及以上的患者，不推荐使用贝伐珠单抗联合化疗(证据级别：2B)。

　　NSCLC治疗中的特殊问题

　　指南对NSCLC的一些特殊情况和类型，如肺上沟瘤(Pancoast肿瘤)、双原发结节、同一肺叶内多发结节、同侧不同肺叶结节(T4)、对侧肺结节(M1a)、两肺多发病灶、孤立性脑或肾上腺转移等进行了讨论并提出建议：

　　Pancoast肿瘤

　　对Pancoast肿瘤，推荐在治疗开始前获得组织学诊断(证据级别：1C)。

　　对考虑行根治性切除的Pancoast肿瘤，推荐行胸廓入口和臂丛MRI检查以排除肿瘤侵犯至不能切除的血管结构或硬膜外区域的情况(证据级别：1C)。并行胸腔外影像学检查，(头颅CT/MRI，全身PET或腹部CT，骨扫描)，以除外胸腔外转移(证据级别：1C)。对可行手术的患者，建议尽可能予以完全切除(证据级别：1B)。并推荐性肺叶切除术替代楔形切除术(证据级别：2C)。

　　对于PS评分好的具有手术切除指征的Pancoast肿瘤患者，推荐手术前予新辅助化疗(证据级别：2B)。无转移的术后Pancoast肿瘤患者，推荐辅助化疗及放疗(证据级别：2C)。?而对不能达到根治性治疗目的的Pancoast肿瘤，推荐行姑息性放疗(证据级别：2B)

　　侵犯胸壁

　　对侵犯胸壁的NSCLC，当考虑行根治性切除时，推荐行胸腔外评估(证据级别：2C)。当肿瘤累及纵膈淋巴结和(或)有转移性疾病是手术切除的禁忌征，推荐行同步化放疗(证据级别：2C)。当除外转移，切除侵犯胸壁的肿瘤时，推荐尽可能完全切除(证据级别：1B)。

　　T4N0~1M0期NSCLC

　　对考虑行根治性切除的T4N0~1M0期NSCLC推荐行胸腔外评估(证据级别：1C)。排除胸腔外转移可行根治性手术者，推荐行有创纵膈分期，累及纵膈淋巴结是根治性手术禁忌征(证据级别：2C)。推荐仅在专科中心行切除术(证据级别：2C)。

　　双原发结节

　　对同一肺叶内有一个卫星结节的疑似或确诊肺癌者，推荐结合包括临床表现、影像学以及细胞学或组织学(如果可获得)特征，判断卫星结节性质(证据级别：2C)。

　　对考虑行根治性切除的同期双原发NSCLC，推荐行有创纵膈分期和胸腔外评估，累及纵膈淋巴结和(或)有转移性疾病是手术切除的禁忌征(证据级别：1B)。

　　对术前未怀疑，而术中在另一肺叶上发现第2个癌灶者，若有足够肺组织残留且未累及N2淋巴结，则推荐对两个癌灶均行切除(证据级别：2C)。

　　同一肺叶内多发结节

　　对同一肺叶内有两个结节的疑似或确诊肺癌者，推荐针对主要结节进行胸腔外评估，及对纵膈淋巴结进行分期，并且不因为另一结节而影响分期(证据级别：1C)。

　　对确诊NSCLC者，同一肺叶出现另一结节，并且无纵膈及远处转移，推荐行肺叶切除术(证据级别：1B)。

　　同侧不同肺叶结节(T4)

　　对于疑似或确诊肺癌的患者，同侧不同肺叶出现结节，推荐多学科专家团队结合临床、影像学及或组织学特征(如果可获得)，判断另一肺叶结节是良性病变或同步原发性(证据级别：1C)。

　　对于同侧不同肺叶出现结节的患者，推荐行胸腔外评估(证据级别：2C)。并推荐行有创纵膈分期(证据级别：2C)如无纵膈及远处转移，并且患者具有足够的肺功能存储，推荐两结节同时切除(证据级别：1B)。

　　对侧肺结节(M1a)

　　对于对侧肺内出现结节的患者，推荐行有创纵膈分期以及胸腔外评估(证据级别：2C)。若无纵膈及远处转移，并且患者具有足够的肺功能存储，推荐两肺结节同时切除(证据级别：2C)。

　　两肺多发病灶

　　对于两肺多发病灶的患者，为磨玻璃样病变并疑似恶性病灶者，建议将这些病灶归类为多发型肺癌。对于无论是疑似或是确诊的多发型肺癌，推荐考虑根治性治疗(证据级别：2C)。推荐行肺叶切除术，如果肺功能允许，建议切除所有病变部位(证据级别：2C)。

　　孤立性脑转移

　　对由NSCLC引发的孤立性脑转移者，当考虑对原发灶行根治性切除时，推荐行有创纵膈分期和胸腔外评估，有转移性疾病是手术切除的禁忌征(证据级别：2C)。

　　对无其他部位转移的可切除N0~1期原发NSCLC，推荐切除肺部原发灶，并对其脑部孤立性转移灶行手术切除或放射外科消融(证据级别：1C)。

　　对无其他部位转移并已完全切除肺部原发灶的非同期原发NSCLC，推荐对其脑部孤立性转移灶行手术切除或放射外科消融(证据级别：1C)。

　　对已接受脑部孤立性转移灶的根治性切除者，推荐行辅助性全脑放疗(证据级别：2B)。对已接受肺部原发灶和脑部孤立性转移灶根治性切除者，可考虑行辅助化疗(证据级别：2B)。

　　孤立性肾上腺转移

　　对由NSCLC引发的孤立性肾上腺转移者，当考虑行根治性切除时，推荐行有创纵膈分期和胸腔外评估(证据级别：1C)。

　　对无其他部位转移的可切除N0~1期同期原发NSCLC，推荐切除肺部原发灶和孤立性肾上腺转移灶(证据级别：1C)。

　　对无其他部位转移并已完全切除肺部原发灶的非同期原发NSCLC，推荐切除孤立性肾上腺转移灶(证据级别：1C)。

　　对于已行肾上腺转移病灶完全切除的患者，推荐行辅助化疗(证据级别：2B)。

　　SCLC的治疗

　　小细胞肺癌(small cell lung cancer)又称为小细胞未分化癌，在肺癌中恶性程度高，转移早而广泛。由于2007年出版的ACCP指南中对于SCLC的诊断及分期修改较少，而且对于治疗及生存的提高无后续修改，所以第三版ACCP指南将SCLC诊断分期及治疗进行了解读。

　　SCLC分期

　　SCLC的分期一直沿用美国退伍军人管理局肺癌研究组(VALSG)制定的两期分期法，即将患者分为局限期和广泛期。ACCP指南第三版主要讨论了分期评价项目及PET对SCLC患者初始分期、改善治疗方案、治疗后再分期及预后的作用，并建议：SCLC的分期评价应包括病史、体格检查、CBC及肝肾功能检查、胸腹部增强CT或胸部CT含肝及肾上腺、脑部MRI或CT、骨扫描(证据级别：1B)，对于临床诊断局限期患者，建议行PET检查(证据级别：2C)，建议结合VALSG分期和TMN分期对SCLC患者进行分期。

　　手术治疗

　　以往研究表明放射治疗对于SCLC的益处导致过早的放弃手术治疗，但基于两大人口数据库的分析显示手术的SCLC患者较未手术的SCLC患者具有更好的预后且术后的生存与T和N的分期，特别是淋巴结的状态具有密切的关系。指南指出：考虑进行治疗性外科手术切除的I期SCLC患者，术前行创伤性纵膈分期和胸部外的影像学检查(头部MRI/CT和PET 或腹部CT+骨扫描)是有必要的(证据级别：1B)，精确分期后的临床I期SCLC患者，外科手术切除优于非手术治疗(证据级别：2C)。已行手术切除的I期SCLC患者，推荐术后给予铂类为基础的辅助化疗(证据级别：2C)。

　　放射治疗

　　第三版APCC指南中主要就SCLC胸部放疗和安慰剂、化疗和化疗+胸部放疗疗效进行了比较，还讨论了胸部放疗最佳时机、剂量、胸部放疗于广泛期SCLC患者疗效及预防性全脑照射对于局限期和广泛期SCLC患者的作用，指出：局限期SCLC患者可早期给予放化疗，加速超分割放射治疗联合铂类为基础的化疗是可行的(证据级别：1B)。对于初始治疗疗效为完全缓解或部分缓解的局限期或广泛期SCLC患者，推荐行预防性全脑放射治疗(证据级别：1B)。化疗结束及肺外病灶完全缓解或肺内病灶部分缓解的广泛期SCLC患者需行一个疗程的巩固性胸部放疗(证据级别：2C)。

　　化疗和特殊疗法

　　小细胞肺癌的化疗方案众多，但多项研究表明EP(铂类+依托泊苷)的疗效与烷化剂为基础的治疗方案相当，且毒性较小。EP或EC方案仍然是治疗局限期和广泛期SCLC的标准化疗方案。

　　萨力多胺(反应停)是一种抗血管生成剂，研究发现其对于局限期及广泛期SCLC患者均未能提高治疗疗效，且增加广泛期患者深静脉血栓及肺栓塞的发生风险。贝伐单抗是一种运用于NSCLC的血管形成抑制剂。2期临床试验结果显示贝伐单抗分别联合EP、IP、IC后治疗反应率为64％-84％，中位生存期分别为10.9、11.7、12.1月，该研究的后续试验仍在进行中。第三版ACCP指南建议：不管是局限期还是广泛期SCLC患者，4-6疗程的顺铂或卡铂联合依托泊苷或伊立替康方案优于其他化疗方案(证据级别：1A)。

　　二线治疗

　　大多数局限期和几乎所有的广泛期SCLC都将会复发。复发SCLC患者可分为两类：顽固型/耐药型(初始治疗后3个月内出现进展或复发)和复发型/敏感型(初始治疗3个月后出现复发)。即使在后续药物的治疗下，复发患者的生存时间仍较短，所以新的治疗方案的提出显得尤为重要。指南中指出：复发型或顽固型SCLC患者，推荐使用单药化疗为二线治疗方案(证据级别：1B)，一线化疗方案的再次使用仅针对于初始化疗完成6个月后复发的患者，并鼓励其加入临床试验。

　　老年SCLC的治疗

　　在已诊断的SCLC患者中大约有43％的患者不小于70岁，10％的患者不小于80岁，由于老年患者入组临床试验少且许多临床试验中未将老年患者和PS评分差的患者分组，所以相关的临床研究较少。指南中提出：老年局限期SCLC患者(PS 0-2分)建议给予铂类为基础的联合化疗+胸部放疗，并密切观察治疗相关性毒副反应(证据级别：2B)。老年广泛期SCLC患者(PS 0-2分)建议给予卡铂为基础的联合化疗(证据级别：2A)。对于PS评分较差的老年SCLC患者，若患者较差的PS评分是由SCLC疾病本身所引起，仍推荐给予化学治疗(证据级别：2C)。

　　补充治疗及综合治疗

　　整合肿瘤学是指研究和使用互补治疗的新治疗理念，这种理念不是现代西方医学实践的传统部分，但可以作为主流医学的辅助疗法来控制肿瘤及肿瘤治疗引起的相关症状。这部分内容也是ACCP指南在第二版之后的补充，指南提出以下建议：

　　所有肺癌患者对补充治疗的兴趣及使用情况都该问及，且建议提供这些治疗的优缺点咨询(证据级别：2C)。

　　推荐身心模式作为一种多学科总科治疗方法，来减轻患者焦虑、情绪波动睡眠障碍及提高生活质量(证据级别：2B);减轻患者急慢性疼痛(证据级别：2B);减轻预防性化疗引起的恶心、呕吐(证据级别：2B);减轻患者疲乏、睡眠感染及改善患者情绪(证据级别：2B)。

　　对于普通关怀不能缓解的焦虑或疼痛，推荐经过专业训练的按摩师行按摩治疗(证据级别：2B)。

　　怀疑肺癌且肺功能受损的等待手术切除的患者，推荐监督其肺部康复运动以提高心肺功能(证据级别：2B)。

　　术后出现肺功能受损的患者，推荐监督其肺部康复运动以提高心肺功能(证据级别：2C)。

　　晚期(无手术时机)接受缓和的抗肿瘤治疗的肺癌患者出现肺功能受损，推荐监督其肺部康复运动以提高心肺功能(证据级别：2C)。

　　当患者出现因化疗或放疗引起的恶心呕吐时，推荐针灸或其他相关的方法作为辅助治疗(证据级别：2B)。

　　患者出现肿瘤相关性疼痛和周围神经病变时，推荐针灸作为一种辅助疗法控制症状(证据级别：2C)。

　　建议可能患肺癌的人群饮食应富含非淀粉类蔬菜及水果以减少罹患肺癌的风险(证据级别：2C)。

　　建议可能患肺癌的人群限制红肉和加工肉类的摄入，减少肉类的摄入可能减少罹患肺癌的风险(证据级别：2C)。

　　正在接受治疗的患者若出现体重下降，建议增加高卡路里和蛋白质食物的摄入作为营养治疗来维持体重稳定(证据级别：2C)。

　　出现肌肉衰减症的肺癌患者，建议给予口服n-3脂肪酸的补充来提高患者营养状态(证据级别：2C)。