1、 背景

　　结直肠癌已成为第三大常见的恶性肿瘤，其导致的死亡人数占癌症死亡总数的第四位。

　　20C25％结直肠癌患者初诊时为IV期，同时出现肝脏转移(CRCLM)占15C25％，其中仅局限在肝脏的转移占70C80％;

　　手术切除是治疗CRCLM最有效方法，但只有少数病人适合直接手术;

　　同时性肝转移行治愈性手术比例(6、3％)远低于异时性肝转移(16、9％)[ 7 ]。不接受治疗的患者预后较差，不到30％的患者能活过1年，5年生存率不足5％;同时性肝转移5年生存率(3、3％)差于异时性肝转移(6、1％);

　　影像诊断技术发展，越来越多的病灶可以被早期发现，因此同时性肝转移较异时性肝转移的比例正逐渐增加。

　　2、 多学科团队组成

　　来自于美国、欧洲、亚洲的结直肠癌肝转移治疗方面的专家：

　　1名协调员

　　5名肿瘤学家(包括2名胃肠病学家)

　　5名肝脏外科医生

　　1名结直肠外科医生

　　2名影像科医生

　　1名病理科医生

　　1名胃肠道分子肿瘤学家

　　3、 同时性肝转移的界定

　　同时性肝转移的生物学行为及预后差于异时性肝转移，尤其是与迟发性肝转移比较。

　　同时性肝转移应该认为是“同时发现的肝转移”。这是指在原发灶诊断时或诊断之前发现的肝转移。

　　原发灶诊断或手术后12月内发现的肝转移为早期的异时性肝转移。

　　原发灶诊断或手术后12月后发现的肝转移为迟发的异时性肝转移。

　　4、 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南

　　(V2013)(中国实用外科杂志,2013,33(8):635-44、)

　　同时性肝转移：指结直肠癌确诊时发现的，或结直肠癌原发灶根治性切除术后6 个月内发生的肝转移;

　　异时性肝转移：结直肠癌根治术6 个月后发生的肝转移。

　　5、 影像学在检测同时性肝转移中的地位

　　影像学在检测同时性肝转移中的地位影像学手段主要用于检测和区分肝脏结节，并评价肿瘤可切除性。

　　最佳评估手段是CT和MRI。而胸腹联合CT则是肿瘤初始分期的最佳选择。

　　MRI对进行新辅助化疗后的小于25px的病灶的检测比CT更加敏感;当病灶很难被区分(肝脏小结节，包括转移和良性病变)或存在脂肪肝时，应进行MRI检查。

　　如果同时性CRCLM是初始可切除的，根据所在医院的经验和专业知识，可以在高质量CT的基础上增加肝脏MRI检查。

　　PET-CT可用于肝外转移的检测，尤其是对于复发或高肿瘤负荷的患者(多结节和/或大的转移灶)，或者是计划进行复杂肝切除的患者。

　　6、 影像学在评估肿瘤对术前治疗反应中的作用

　　Ø 下列根据CT影像评估肿瘤治疗反应的信息需要由影像科医生提供：

　　肿瘤大小的反应情况;

　　肿瘤形态学的反应情况;

　　脂肪肝的评估以及门脉高压的情况;

　　术前对于肝脏剩余体积的评估。

　　Ø 肝脏MRI适用于存在肝脏脂肪变性以及无法区别肝脏病灶的患者，但常规使用MRI来评价肿瘤反应的价值目前不明确。

　　7、 病理学及分子生物学

　　肿瘤对化疗的病理反应率是判断化疗有效性、肿瘤生物学行为以及复发和生存结局的替代标志物。

　　标准病理报告应包括：肿瘤大小及切缘;化疗对非肿瘤肝脏组织毒性;微转移情况，以及“危险光环”(可能提示肿瘤生物学行为较差)。

　　安全切缘仍然是治疗的最终目的;推荐1mm的最小切缘是有效地。

　　目前没有确定的肿瘤标记物被证实能够区分同时性以及异时性肝转移的生物学行为及预后。

　　肝转移分子检测在评价CRCLM的生物学行为中的地位越来越重要，RAS(RAS及KRAS)突变已被证实与CRCLM手术后无病生存和总生存较差有关，不管是否应用抗EGFR治疗。

　　8、 同时性不可切除肝转移的化疗方案

　　转移性结直肠癌化疗可获得>50％的高反应率及30个月的中位生存期。晚期结直肠癌的一线化疗方案都可用于同时性肝转移。

　　对潜在可切除同时性肝转移，除一位专家组成员外，其他成员均推荐进行一线最佳化疗。

　　同时性肝转移的最佳化疗方案包括两药(如FOLFOX、FOLFIRI)联合靶向(如贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗，根据RAS状态选择)、三药(FOLFOXIRI)、三药联合靶向。对于可切除同时性肝转移，由于没有使用生物制剂的证据，专家一致认为可以只进行化疗而不使用靶向药物。

　　同时性肝转移应至少给予4周期一线化疗，如果一线治疗进展或者4个月后仍SD，此时如果仍希望将交界可切除或不可切除转化为可切除的话，应选用二线化疗。

　　9、 同时性不可切除肝转移的化疗方案

　　一线化疗无反应者可选择序贯治疗(如在两药基础上加入第三种药)。

　　每2个月为化疗评效的最佳时机。

　　这些推荐意见与ESMO对转移性结直肠癌的推荐(如对潜在可切除及不可切除的转移性结直肠癌患者推荐使用两种细胞毒药物联合靶向治疗)及英国和威尔士的ICE指南是一致的。

　　推荐围手术期总化疗时间为6个月(术前及术后辅助)。

　　10、 原发灶手术

　　结直肠手术应该由结直肠专科医生实施。

　　腹腔镜结直肠手术切实可行，效果与开腹手术相似，但如果肿瘤侵犯临近器官或侵透脏层腹膜(T4)，腹腔镜手术会更加困难。

　　中低位直肠癌合并同时性肝转移，推荐对原发灶进行术前放疗，对肝转移应进行化疗。

　　原发肿瘤和肝转移均可切除且手术不复杂时，如仅需局限性肝切除，可以进行同期切除。(如果需要大范围肝切除(3个及3个以上肝段)或者复杂的直肠手术，术后并发症及死亡率明显增加，不建议同期切除。)

　　同时性肝转移不可切除时，切除无症状的原发灶可能会获益。

　　11、 肝脏手术

　　如果原发灶没有症状，尤其是对于需要新辅助放疗的直肠癌，可以采用肝脏优先的手术方式(颠倒方式)。如果直肠癌需要放疗，同时肝转移需要化疗，推荐采取短程放疗(5×5)后化疗的方式。

　　对原发及转移灶均可切除且仅需行局限性手术者可同期切除原发灶和转移灶。

　　建议行术前化疗，控制转移，缩小病灶，利于手术。

　　术前化疗后肝转移灶仍较大，不适于与原发灶同期切除者可采用颠倒模式(优先肝脏手术)。

　　进行最佳化疗后评效SD者，只要残余肝体积充足并有入肝及出肝血流，仍应进行肝切除。可以通过一些特殊手段增加切除性。(如PVE或分期肝切除)

　　12、 同时性肝转移各种临床情况的推荐意见

　　临床实践中，决定治疗决策的主要是原发灶及转移灶的状态，更准确地说，应该是原发灶是否需要急诊手术，以及原发灶和转移灶的可切除性。

　　(1) 无症状CRC合并同时性可切除肝转移的共识推荐

　　一致推荐进行术前化疗，4-6周期。但LiverMetSrvey的数据表明，优先化疗者的5年生存并不比先切除原发灶者好。不过，与优先化疗者相比，优先切除原发灶者的病变范围要小一些。

　　原发灶为中低位直肠癌者，往往需要进行放疗，这种情况不应选择同期手术。原发灶为结肠或高位直肠者，如果结肠肿瘤手术复杂、或高危患者、或需要大范围肝切除(≥3个肝段)，也不主张同期手术。

　　总结推荐意见为优先进行化疗，视情况是否联合同步放疗，然后进行同期手术(小范围肝切除及容易切除的原发灶)或分期手术(其他患者)。但是，与先切除结肠相比，专家推荐先进行化疗并没有很强的证据。

　　(2) 无症状CRC合并同时性不可切除肝转移的共识推荐

　　专家组一致认为应首先进行化疗，目标为将肝转移转化为可切除。对于潜在可切除患者，所有人均支持选用最佳化疗方案：双药联合生物制剂或三药联合生物制剂。

　　尽量不要同期手术。如果肝转移转化为可切除，推荐选择颠倒策略(即肝脏优先)。(颠倒模式的5年生存率为42％，先切除结肠者为33％，而同期切除者为28％)

　　对于直肠癌，一种方法是先进行短程放疗控制原发灶，然后进行化疗缩小肝转移，另一种方法是先进行最佳化疗，然后进行放疗，在放疗后等待直肠手术的间期内切除肝转移。

　　(3) 有症状CRC合并同时性可切除肝转移的共识推荐

　　CRC的症状主要指出血、梗阻或穿孔。出血往往可以通过输血得到控制，经过化疗，出血一般也会停止。大多数专家(75％)同意CRC伴有出血时可以进行术前化疗，其他专家(25％)认为应该先切除原发灶 。

　　出现穿孔时需要手术，如果肿瘤比较容易切除，可以选择切除 。手术比较复杂时可行造口 。专家组一致同意，如有可能，该种情况下应优先切除原发灶 。

　　支架是解除梗阻的一种方法，但效果一般，专家组认为仅适用于容易切除的肿瘤，尤其是老年患者，不适用于右半结肠、直肠或正在使用抗血管生成药物者。如果临床或影像学有明确证据提示完全梗阻，专家组一致认为应首选手术切除原发灶，其中9/11(82％)主张同时造瘘，2/11(18％)主张使用支架。

　　对合并穿孔或梗阻者推荐手术切除原发灶(出血导致的贫血不推荐手术)，然后进行化疗及肝转移切除。

　　(4) 有症状CRC合并同时性不可切除肝转移的共识推荐

　　专家组认为这类患者的治疗目标是将肝转移转化为可切除。不推荐使用支架，以免出现穿孔、移位出血、疼痛等并发症。如前所述，如果合并穿孔或梗阻，应切除原发灶，全身化疗的选择也可参考前述几种临床情况。

　　总之，合并穿孔或梗阻时，推荐首先切除原发灶，然后进行化疗，待肝转移缩小后进行肝切除。合并出血导致的贫血者，推荐选择诱导化疗以缩小原发灶及转移灶，然后优先切除肿瘤负荷较大者(通常是肝脏优先，即颠倒模式)。

　　总 结

　　同时性肝转移应该特指“同时发现的肝转移”，即发现肝转移是在诊断原发灶之前或同时发现。同时性肝转移生物学行为较差，预期生存比异时性肝转移短。推荐初始进行高剂量腹部增强CT检查，判断肝转移是否可切除。

　　①对无症状CRC合并同时性可切除肝转移，推荐首选化疗，视情况是否同步放疗，然后行同期(小范围肝切除及容易切除的原发灶)或分期手术(其他患者)。推荐首选化疗并没有较强的证据，就像首选切除原发灶一样，目前正在进行这方面的临床研究。

　　②对无症状CRC合并同时性不可切除肝转移，推荐首选最佳化疗，将肝转移转化为可切除。然后切除肝转移和原发灶。

　　③对有症状CRC合并同时性可切除肝转移，如果合并穿孔或梗阻，推荐切除原发灶(合并出血导致的贫血不推荐)，然后进行化疗、肝切除。

　　④对有症状CRC合并同时性不可切除肝转移，如果合并穿孔或梗阻，推荐先切除原发灶，然后进行化疗，待肝转移缩小后进行肝切除。合并出血导致贫血时，推荐选择诱导化疗以缩小原发灶及转移灶，然后优先切除肿瘤负荷较大者(通常是肝脏优先，即颠倒模式)。

　　⑤对潜在可切除肝转移，推荐至少进行4周期一线最佳方案化疗(两药联合靶向或三药或三药联合靶向)，每2个月评效，总共化疗6个月(术前加术后)。经动脉灌注化疗也有高反应率，可以作为一种治疗选择。